Alterações induzidas por estimulação na rede fronto-límbica (Stim_Con)

Cerca de metade das 70 milhões de pessoas com epilepsia (PWE) em todo o mundo sofrerão de transtornos mentais comórbidos (MHDs), com depressão e ansiedade estimadas como as mais prevalentes. Os MHDs e a epilepsia representam barreiras significativas para o trabalho, funcionamento social, incapacidade física e aumento do risco de mortalidade. Embora a fisiopatologia da epilepsia e da ansiedade envolva circuitos cerebrais semelhantes, a identificação de interrupções de rede específicas que causam disfunção na regulação emocional informaria criticamente os alvos do tratamento para ambas as condições. Perturbações na rede fronto-límbica (ou seja, córtex pré-frontal; córtex cingulado; ínsula; hipocampo; amígdala) estão ligadas a transtornos de ansiedade e regulação prejudicada da resposta emocional. Da mesma forma, as epilepsias estão associadas à função fronto-límbica aberrante e à conectividade subjacente ao processamento de emoções. Além disso, a regulação emocional e a gravidade dos sintomas de ansiedade melhoram com um melhor controle das crises e vice-versa. Apesar dessa evidência convergente, a interrupção do circuito fronto-límbico que modula a disfunção da regulação emocional em PWE e MHDs permanece pouco compreendida. O objetivo do trabalho piloto proposto é testar se a estimulação de regiões cerebrais específicas modula a função e a conectividade dessas redes, bem como a regulação correspondente das respostas emocionais. Atingirei o objetivo deste estudo aproveitando a nova e inovadora abordagem da estereoeletroencefalografia (sEEG) disponível na unidade de monitoramento de epilepsia da UAB como parte do padrão de atendimento entre os candidatos à cirurgia de epilepsia.

Registros neurais que mapeiam o comportamento e a cognição subjacentes à função do cérebro humano forneceram informações substanciais sobre a organização das redes cerebrais e forneceram um trampolim para o lançamento de investigações para o desenvolvimento de novas intervenções. Além disso, gravações neurais invasivas em humanos fornecem uma janela incomparável para circuitos neurais subjacentes a humores, emoções, cognição e comportamentos complexos com alta resolução espacial e temporal. A avaliação dos circuitos neurais subjacentes a essas importantes funções também é crítica para o melhor atendimento clínico de pacientes submetidos à cirurgia ressectiva para tratar a epilepsia. Em particular, o sEEG é um procedimento clínico minimamente invasivo no qual eletrodos são implantados cirurgicamente no cérebro para localizar melhor o foco da crise. Durante o período pós-implantação, o sEEG registra diretamente de uma matriz de eletrodos de profundidade implantados em todo o cérebro para capturar transições espaço-temporais dentro de redes cerebrais funcionais amplamente distribuídas em uma escala neuroanatômica (milímetro) e temporal (milissegundo) mais refinada do que possível com relativamente abundante e neuroimagem funcional padrão (por exemplo, fMRI) e técnicas de eletrofisiologia (por exemplo, EEG). Além disso, o sEEG fornece a capacidade de estimular esses circuitos por meio dos mesmos eletrodos, fornecendo estímulos elétricos intracranianos leves em diferentes estruturas cerebrais para estimar seu impacto nas tarefas cognitivas. Assim, o sEEG serve como uma ferramenta poderosa para explorar os circuitos neurais subjacentes a humores complexos, emoções, cognição e comportamentos por meio de registros sem estimulação para estabelecer correlações entre função cerebral, conectividade e comportamento, bem como mapear comportamento cerebral manipulado por estimulação relacionamentos. No entanto, aplicações limitadas têm sido utilizadas até o momento para estudos de processos emocionais. O condicionamento do medo pavloviano é um paradigma eficaz e difundido frequentemente usado em modelos animais humanos e não humanos para estudar processos de aprendizagem, memória e regulação emocional. Em um típico paradigma pavloviano de condicionamento do medo, um sinal de alerta, também chamado de estímulo condicionado (CS+), é emparelhado com uma ameaça (por exemplo, som estático de 100 db, 0,5s), também chamado de estímulo incondicionado (UCS). Uma dica de segurança distinta (CS-) também pode ser combinada com a ausência de uma ameaça. Após emparelhamentos repetidos desses estímulos (tentativas de condicionamento), apenas o sinal de alerta começa a produzir uma resposta condicionada (CR). O CR é frequentemente tomado como evidência de que a associação entre o sinal de alerta e a ameaça foi aprendida. No entanto, alterações relacionadas ao aprendizado na resposta à ameaça, também chamadas de resposta incondicionada (UCR), são frequentemente observadas. A diminuição condicionada da resposta à ameaça é demonstrada por uma resposta de ameaça emocional diminuída (por exemplo, condutância da pele) quando a ameaça segue um sinal de alerta (ou seja, ameaça previsível) em comparação com quando uma ameaça segue um sinal de segurança ou é apresentada sozinha (ou seja, ameaça imprevisível). Essa diminuição condicionada da resposta à ameaça fornece uma medida contínua da capacidade de regular a resposta emocional à ameaça. Além disso, esse paradigma foi utilizado por nossa equipe de estudo para relatar a função e a conectividade da rede fronto-límbica correlacionada com a inibição de respostas emocionais em controles saudáveis ​​usando fMRI. No entanto, avaliar as mudanças induzidas pelo experimentador na função, conectividade e comportamento por meio da estimulação das regiões fronto-límbicas do cérebro forneceria o próximo passo crítico de um teste mais rigoroso das hipóteses causais em relação a essa relação cérebro-comportamento.

A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia resistente ao tratamento. Pacientes com ELT freqüentemente passam por avaliação de sEEG para possível cirurgia ressectiva e são uma população de estudo ideal para avaliar as relações cérebro-comportamento em processos emocionais. A ELT também é caracterizada por uma alta taxa de comorbidade de transtorno de ansiedade e está associada à disfunção no circuito fronto-límbico subjacente aos processos emocionais. A comorbidade entre epilepsia e ansiedade pode surgir devido a um grande grau de sobreposição de alterações na rede fronto-límbica que estão ligadas a sintomas de ansiedade. Especificamente, a conectividade do lobo frontal com as regiões temporais mediais (ou seja, córtex pré-frontal; córtex cingulado; hipocampo; amígdala) por meio do feixe do cíngulo é uma rede importante envolvida na propagação de crises e comorbidades da ELT, incluindo transtornos de ansiedade. Da mesma forma, estudos de neuroimagem (ou seja, fMRI) demonstraram correlações entre a regulação emocional e a função dentro dessa rede fronto-límbica. No entanto, as técnicas existentes de neuroimagem e eletrofisiologia são limitadas em sua avaliação das relações cérebro-comportamento manipuladas pelo experimentador devido a abordagens correlacionais, além de baixa resolução temporal (1-3 s TR em fMRI) e especificidade espacial (ampla avaliação cortical em EEG) . Assim, o mapeamento sEEG fronto-límbico servirá como uma avaliação valiosa da função e conectividade modulando a inibição das respostas emocionais antes e depois do condicionamento de medo pavloviano. Ao também conduzir avaliações de saúde mental nesses pacientes, este projeto servirá como um modelo valioso para uma melhor compreensão da função da rede ligada à epilepsia, ansiedade e processos emocionais saudáveis.