Stimuleringsinduserte endringer i fronto-limbisk nettverk (Stim_Con)

Omtrent halvparten av de 70 millioner personene med epilepsi (PWE) over hele verden vil lide av komorbide psykiske lidelser (MHD), med depresjon og angst anslått til å være de mest utbredte. MHD og epilepsi utgjør begge betydelige barrierer for arbeid, sosial funksjon, fysisk funksjonshemming og økt risiko for dødelighet. Mens patofysiologi av epilepsi og angst involverer lignende hjernekretser, vil identifisering av spesifikke nettverksforstyrrelser som forårsaker følelsesreguleringsdysfunksjoner kritisk informere behandlingsmål for begge tilstander. Forstyrrelser i det fronto-limbiske nettverket (dvs. prefrontal cortex; cingulate cortex; insula; hippocampus; amygdala) er knyttet til angstlidelser og nedsatt emosjonsresponsregulering. På samme måte er epilepsi assosiert med avvikende fronto-limbisk funksjon og tilkobling som ligger til grunn for emosjonsbehandling. Videre forbedres følelsesregulering og alvorlighetsgrad av angstsymptomer med bedre anfallskontroll og vice versa. Til tross for dette konvergerende beviset, forblir fronto-limbisk kretsforstyrrelse som modulerer følelsesreguleringsdysfunksjon i PWE og MHD dårlig forstått. Målet med det foreslåtte pilotarbeidet er å teste om stimulering av spesifikke hjerneregioner modulerer funksjonen og tilkoblingen til disse nettverkene, samt tilsvarende regulering av emosjonelle responser. Jeg vil nå målet med denne studien ved å utnytte den nye og innovative tilnærmingen til stereoelektroencefalografi (sEEG) tilgjengelig i UABs epilepsiovervåkingsenhet som en del av standardbehandlingen blant kandidater til epilepsikirurgi.

Nevrale opptak som kartlegger menneskelig hjernefunksjon underliggende atferd og kognisjon har gitt betydelig innsikt i organiseringen av hjernenettverk og har gitt et springbrett for å starte undersøkelser for å utvikle nye intervensjoner. Videre gir invasive nevrale opptak hos mennesker et enestående vindu inn i nevrale kretsløp som ligger til grunn for komplekse stemninger, følelser, kognisjon og atferd med høy romlig og tidsmessig oppløsning. Vurdering av nevrale kretsløp som ligger til grunn for disse viktige funksjonene er også avgjørende for den beste kliniske behandlingen av pasienter som gjennomgår resektiv kirurgi for å behandle epilepsi. Spesielt er sEEG en minimalt invasiv klinisk prosedyre der elektroder implanteres kirurgisk inn i hjernen for å bedre lokalisere anfallsfokuset. I løpet av postimplantasjonsperioden registrerer sEEG direkte fra en rekke dybdeelektroder implantert gjennom hele hjernen for å fange rom-temporale overganger innenfor bredt distribuerte funksjonelle hjernenettverk på en finere nevroanatomisk (millimeter) og tidsmessig (millisekunder) skala enn mulig med relativt rikelig og standard funksjonell nevroimaging (f.eks. fMRI) og elektrofysiologiske teknikker (f.eks. EEG). I tillegg gir sEEG muligheten til å stimulere disse kretsene via de samme elektrodene ved å levere milde intrakranielle elektriske stimuleringer i forskjellige hjernestrukturer for å estimere deres innvirkning på kognitive oppgaver. Dermed fungerer sEEG som et kraftig verktøy for å utforske nevrale kretsløp som ligger til grunn for komplekse stemninger, følelser, kognisjon og atferd via ikke-stimuleringsopptak for å etablere korrelasjoner mellom hjernefunksjon, tilkobling og atferd, samt kartlegge stimuleringsmanipulert hjerneatferd. forhold. Imidlertid har begrensede applikasjoner blitt brukt til dags dato for studier av følelsesprosesser. Pavlovsk fryktkondisjonering er et effektivt og utbredt paradigme som ofte brukes i både menneskelige og ikke-menneskelige dyremodeller for å studere emosjonell læring, hukommelse og reguleringsprosesser. I et typisk Pavlovsk fryktkondisjoneringsparadigme, er en advarselssignal, også kalt en betinget stimulus (CS+), sammenkoblet med en trussel (f.eks. 100 db statisk lyd, 0,5s), også kalt en ubetinget stimulus (UCS). Et distinkt sikkerhetssignal (CS-) kan også pares med fravær av en trussel. Etter gjentatte sammenkoblinger av disse stimuli (kondisjoneringsforsøk), begynner bare advarselssignalet å produsere en betinget respons (CR). CR blir ofte tatt som bevis på at sammenhengen mellom advarselssignalet og trusselen er lært. Læringsrelaterte endringer i responsen på trussel, også kalt ubetinget respons (UCR), observeres imidlertid ofte. Betinget reduksjon av responsen på trusselen vises ved en redusert emosjonell trusselrespons (f.eks. hudkonduktans) når trusselen følger en advarselssignal (dvs. forutsigbar trussel) sammenlignet med når en trussel følger en sikkerhetssignal eller presenteres alene (dvs. uforutsigbar trussel). Denne betingede reduksjonen av trusselresponsen gir et kontinuerlig mål på evnen til å regulere den emosjonelle responsen på trusselen. Videre har dette paradigmet blitt brukt av studieteamet vårt for å rapportere funksjon og tilkobling av det fronto-limbiske nettverket korrelert med hemming av følelsesresponser hos friske kontroller ved bruk av fMRI. Imidlertid vil vurdering av eksperimenter-induserte endringer i funksjon, tilkobling og atferd via stimulering av de fronto-limbiske hjerneregionene gi det kritiske neste trinnet i en mer streng test av årsakshypotesene angående dette hjerne-atferdsforholdet.

Temporallappepilepsi (TLE) er den vanligste formen for behandlingsresistent epilepsi. Pasienter med TLE gjennomgår ofte sEEG-evaluering for mulig resektiv kirurgi, og de er en ideell studiepopulasjon for å vurdere hjerne-atferdsrelasjoner i emosjonsprosesser. TLE er også preget av en høy grad av komorbiditet med angstlidelser og er assosiert med dysfunksjon i den fronto-limbiske kretsen som ligger til grunn for emosjonsprosesser. Komorbiditeten mellom epilepsi og angst kan oppstå på grunn av stor grad av overlappende endringer innenfor fronto-limbisk nettverk som er knyttet til symptomer på angst. Spesifikt er frontallappens tilkobling med mediale temporale regioner (dvs. prefrontal cortex; cingulate cortex; hippocampus; amygdala) via cingulum-bunten et viktig nettverk involvert i anfallsforplantning og TLE-komorbiditeter, inkludert angstlidelser. På samme måte har neuroimaging-studier (dvs. fMRI) vist korrelasjoner mellom følelsesregulering og funksjon innenfor dette fronto-limbiske nettverket. Likevel er eksisterende nevroimaging- og elektrofysiologiske teknikker begrenset i deres vurdering av eksperimenter-manipulerte hjerne-atferdsforhold på grunn av korrelasjonelle tilnærminger, i tillegg til dårlig tidsmessig oppløsning (1-3 s TR i fMRI) og romlig spesifisitet (bred kortikal vurdering i EEG) . Dermed vil fronto-limbisk sEEG-kartlegging tjene som en verdifull vurdering av funksjon og tilkoblingsmodulerende hemming av emosjonsresponser før og etter Pavlovsk fryktkondisjonering. Ved også å gjennomføre psykiske helsevurderinger hos disse pasientene, vil dette prosjektet tjene som en verdifull modell for bedre forståelse av nettverksfunksjon knyttet til epilepsi, angst og sunne følelsesprosesser.