Uno studio di fase I su BRY812 per la sola iniezione in soggetti con neoplasie avanzate

Criterio di inclusione:

• (1) Soggetti che firmano volontariamente il modulo di consenso informato, comprendono la natura, gli obiettivi e la procedura dello studio e sono in grado di completare lo studio secondo il protocollo; (2) Pazienti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 anni (in base alla data di firma del modulo di consenso informato); (3) Nella Fase Ia: i pazienti devono avere tumori solidi avanzati confermati mediante istopatologia e/o citologia, che non hanno risposto allo standard di cura (progressione della malattia dopo il trattamento) o che non potevano tollerare lo standard di cura, o che non potevano ottenere uno standard di cura efficace o per i quali non era disponibile uno standard di cura efficace; (Nota: la popolazione di pazienti e i criteri di inclusione nella fase Ib saranno determinati in base ai dati della fase Ia); (4) Secondo RECIST v1.1 (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi), esiste almeno 1 lesione misurabile; (5) Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1; (6) Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (nessun trattamento con cellule, fattori di crescita o trasfusioni nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione), come definito di seguito:

  1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L, emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Funzionalità epatica: bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 2 × ULN in pazienti con cancro al fegato o metastasi epatiche), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (nei pazienti con cancro al fegato o metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 5 × ULN);
  3. Funzione renale: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCL) (basata sull'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; (7) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane; (8) I soggetti di sesso femminile con potenziale di fertilità devono risultare negativi al test per la gonadotropina corionica umana (HCG) sierica prima di essere arruolati nello studio. I soggetti di sesso femminile con potenziale fertilità o i soggetti di sesso maschile che hanno una partner femminile devono accettare di non mantenere alcun piano di gravidanza e di adottare misure contraccettive efficaci come il preservativo dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere Allegato 1 per i dettagli). ; le femmine sono considerate fertili dal menarca alla menopausa (almeno 12 mesi senza mestruazioni) a meno che non siano permanentemente sterili (attraverso isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

• (1) Soggetti con precedente grave ipersensibilità al BRY812 o ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco in studio; (2) Soggetti che hanno precedentemente ricevuto farmaci mirati a LIV-1; (3) Soggetti che presentano infezioni attive che richiedono terapia sistemica mediante infusione endovenosa nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio; (4) Soggetti con presenza precedente o attuale di due o più tumori primari (esclusi carcinoma cervicale in situ guarito, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle e altri tumori stabili per più di 5 anni dopo il trattamento ); (5) Soggetti che presentano sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale, ad eccezione di quelli con metastasi parenchimali cerebrali valutate come stabili dallo sperimentatore in base alle seguenti condizioni:

  1. Nessuna crisi epilettica entro > 12 settimane consecutive con o senza trattamento con farmaci antiepilettici;
  2. Non sono necessari glucocorticoidi;
  3. Due scansioni MRI consecutive (a distanza di almeno 4 settimane) mostrano uno stato stabile all'imaging;
  4. Metastasi cerebrali inattive asintomatiche vengono identificate di recente quando due scansioni MRI consecutive (a distanza di almeno 4 settimane) mostrano uno stato stabile all'imaging;
  5. Le condizioni rimangono stabili e asintomatiche per più di 1 mese dopo il trattamento; (6) Soggetti con gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e malattie polmonari, inclusi ma non limitati a:
  1. Ictus, emorragia intracranica, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III-IV), infarto miocardico, aritmie gravi (come tachicardia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta ed embolia polmonare sintomatica all'interno 6 mesi prima dell'iscrizione;
  2. Ipertensione non controllata (almeno 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
  3. L'ecocardiogramma (ECHO) o la scansione di acquisizione multigate (MUGA) mostrano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
  4. Durante il periodo di screening, la media dell'intervallo QT corretto (secondo la formula di Fridercia) su tre elettrocardiogrammi consecutivi è prolungata (> 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine);
  5. Soggetti con malattie polmonari interstiziali, grave compromissione della funzionalità polmonare, grave fibrosi polmonare, polmonite da radiazioni e altre malattie polmonari valutate dallo sperimentatore come clinicamente significative; (7) Soggetti con sanguinamento gastrointestinale attivo o grave ostruzione intestinale; (8) Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o che si prevede lo saranno durante lo studio; (9) Soggetti con una storia di trapianto di organi allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; (10) Soggetti che presentano tendenza al sanguinamento o che stanno ricevendo terapia trombolitica o anticoagulante; (11) Soggetti che hanno utilizzato forti inibitori o substrati del CYP3A4 e/o Pgp entro 4 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del farmaco utilizzato (a seconda di quale sia il più breve), o che hanno ricevuto una terapia antitumorale o hanno partecipato a in altri studi clinici e hanno utilizzato altri farmaci in studio, tra cui chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, bioterapia (vaccini antitumorali, citochine o fattori di crescita per il controllo del cancro), ecc.; o che hanno ricevuto porzioni preparate di farmaci grezzi cinesi o medicinali brevettati cinesi come trattamento antitumorale entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio; (12) Soggetti che hanno ricevuto radioterapia, inclusa radioterapia stereotassica palliativa addominale, entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (radioterapia stereotassica palliativa non addominale entro 2 settimane prima della prima dose); (13) La tossicità della precedente terapia antineoplastica non si risolve al grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione dei risultati di laboratorio anomali asintomatici considerati dallo sperimentatore, come ALP elevata, iperuricemia, glicemia elevata, ecc.); ad eccezione della tossicità senza rischio per la sicurezza determinato dallo sperimentatore, come alopecia, pigmentazione, ecc.); (14) Soggetti che sono stati vaccinati con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose o che intendono essere vaccinati con un vaccino vivo durante lo studio; (15) Soggetti che hanno ricevuto più di 1 settimana di trattamento con corticosteroidi sistemici (metilprednisolone > 10 mg/giorno o una dose equivalente di altro farmaco simile) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; (16) Soggetti che hanno utilizzato immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose o che avevano avuto malattie autoimmuni attive o avevano una precedente storia di malattie autoimmuni; (17) Soggetti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con HBV DNA oltre l'intervallo normale; o soggetti che risultano positivi all'anticorpo core dell'epatite B con HBV DNA oltre il limite superiore della norma, ma non accettano di sottoporsi regolarmente a test del DNA durante il trattamento e il follow-up, o non accettano di ricevere una terapia antivirale; soggetti che risultano positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e all'HCV RNA; soggetti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti che hanno la sifilide e necessitano di ricevere un trattamento sistemico; (18) Soggetti che presentano disturbi mentali o cognitivi che possano limitare la comprensione e l'esecuzione del modulo di consenso informato; (19) Soggetti in gravidanza o in allattamento; (20) Soggetti che intendono donare sperma dopo aver firmato il modulo di consenso informato e durante tutto il periodo dello studio, o entro 6 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio; （21）Soggetti che non sono idonei per l'arruolamento o che potrebbero non essere in grado di completare lo studio per altri motivi secondo la valutazione dello sperimentatore.