En fase I-studie av BRY812 for injeksjon alene hos personer med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

• (1) Forsøkspersoner som frivillig signerer skjemaet for informert samtykke, forstår arten, målene og prosedyren for studien og er i stand til å fullføre studien i henhold til protokollen; (2) Mannlige eller kvinnelige pasienter, ≥ 18 år (basert på datoen for signering av skjemaet for informert samtykke); (3) I fase Ia: pasienter må ha avanserte solide svulster bekreftet av histopatologi og/eller cytologi, som ikke har respondert på standardbehandling (sykdomsprogresjon etter behandling) eller som ikke tåler standardbehandling, eller som ikke kunne oppnå effektiv pleiestandard eller som det ikke var noen effektiv pleiestandard tilgjengelig for; (Merk: pasientpopulasjonen og inklusjonskriteriene i fase Ib vil bli bestemt i henhold til dataene fra fase Ia); (4) I henhold til RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), er det minst 1 målbar lesjon; (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 til 1; (6) Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon (ingen behandling med celler, vekstfaktorer eller transfusjoner innen 14 dager før første administrasjon), som definert nedenfor:

  1. Hematologi: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, antall blodplater (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunksjon: total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (unntatt for personer med Gilbert syndrom, TBIL ≤ 2 × ULN hos pasienter med leverkreft eller levermetastaser), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (hos pasienter med leverkreft eller levermetastaser, ALAT eller ASAT ≤ 5 × ULN);
  3. Nyrefunksjon: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCL) (basert på Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 60 mL/min; (7) Forventet overlevelse ≥ 12 uker; (8) Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial må teste negativt for serum humant koriongonadotropin (HCG) før de blir registrert i studien. Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial eller mannlige forsøkspersoner som har en kvinnelig partner må godta å ikke opprettholde noen graviditetsplan og ta effektive prevensjonstiltak som kondomer fra signering av ICF til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (se vedlegg 1 for detaljer) ; kvinner anses som fruktbare fra menarke til overgangsalder (minst 12 måneder uten menstruasjon) med mindre de er permanent infertile (gjennom hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Ekskluderingskriterier:

• (1) Forsøkspersoner som har tidligere alvorlig overfølsomhet overfor BRY812 eller kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i studiemedikamentet; (2) forsøkspersoner som tidligere har mottatt legemidler som er målrettet mot LIV-1; (3) Personer som har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi ved intravenøs infusjon innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet; (4) Personer som har tidligere eller nåværende tilstedeværelse av to eller flere primære svulster (unntatt helbredet cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, og andre svulster som har vært stabile i mer enn 5 år etter behandling ); (5) Personer som har symptomer på aktive sentralnervesystemmetastaser, bortsett fra de med parenkymmetastaser i hjernen vurdert som stabile av etterforskeren basert på følgende forhold:

  1. Ingen anfall innen > 12 påfølgende uker med eller uten behandling av antiepileptika;
  2. Glukokortikoider er ikke nødvendig;
  3. To påfølgende MR-skanninger (med minst 4 ukers mellomrom) viser en stabil tilstand på bildediagnostikk;
  4. Asymptomatiske inaktive hjernemetastaser er nylig identifisert der to påfølgende MR-skanninger (med minst 4 ukers mellomrom) viser en stabil tilstand på bildediagnostikk;
  5. Tilstandene forblir stabile og asymptomatiske i mer enn 1 måned etter behandling; (6) Personer med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer og lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:
  1. Hjerneslag, intrakraniell blødning, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III-IV), hjerteinfarkt, alvorlige arytmier (som vedvarende ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), medfødt lang QT-syndrom, torsade-symptomer i puljen og torsade-embolisme. 6 måneder før påmelding;
  2. Ukontrollert hypertensjon (minst 2 påfølgende målinger av systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
  3. Ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
  4. I løpet av screeningsperioden forlenges det gjennomsnittlige korrigerte (ved Fridercias formel) QT-intervall på tre påfølgende elektrokardiogrammer (> 450 ms hos menn og > 470 ms hos kvinner);
  5. Personer som har interstitielle lungesykdommer, alvorlig svekket lungefunksjon, alvorlig lungefibrose, strålingspneumonitt og andre lungesykdommer vurdert av etterforskeren som klinisk signifikante; (7) Personer som har aktiv gastrointestinal blødning eller alvorlig intestinal obstruksjon; (8) Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller forventes å bli utført under studien; (9) Personer som har en historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon; (10) Personer som har blødningstendenser eller får trombolytisk eller antikoagulerende behandling; (11) Personer som har brukt sterke hemmere eller substrater av CYP3A4 og/eller Pgp innen 4 uker før første dosering eller innen 5 halveringstider av det brukte legemidlet (det som er kortest), eller som har mottatt antitumorbehandling eller deltatt i andre kliniske studier og brukt andre studiemedisiner, inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, bioterapi (tumorvaksiner, cytokiner eller vekstfaktorer for kreftkontroll), etc.; eller som har mottatt tilberedte skiver av kinesisk rålegemiddel eller kinesisk patentmedisin som antitumorbehandling innen 1 uke før den første dosen av studiemedikamentet; (12) Personer som har mottatt strålebehandling, inkludert abdominal palliativ stereotaktisk strålebehandling, innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet (ikke-abdominal palliativ stereotaktisk strålebehandling innen 2 uker før første dose); (13) Toksisitet ved tidligere antineoplastisk terapi går ikke over til grad ≤ 1 som definert av NCI-CTCAE v5.0 (bortsett fra asymptomatiske unormale laboratoriefunn som vurderes av utrederen, som forhøyet ALP, hyperurikemi, forhøyet blodsukker, etc.; bortsett fra toksisitet uten sikkerhetsrisiko bestemt av etterforskeren, slik som alopecia, pigmentering, etc.); (14) Personer som har blitt vaksinert med en levende vaksine innen 4 uker før første dose, eller som har til hensikt å bli vaksinert med en levende vaksine under studien; (15) Personer som har mottatt mer enn 1 ukes behandling med systemiske kortikosteroider (metylprednisolon > 10 mg/dag eller en ekvivalent dose av annet lignende legemiddel) innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet; (16) Personer som har brukt immunsuppressiva innen 2 uker før den første dosen eller en gang har hatt aktive autoimmune sykdommer eller tidligere har hatt autoimmune sykdommer; (17) Personer som tester positivt for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) med HBV-DNA utenfor normalområdet; eller forsøkspersoner som tester positivt for hepatitt B-kjerneantistoff med HBV-DNA utover den øvre normalgrensen, men som ikke godtar regelmessig DNA-testing under behandling og oppfølging, eller ikke godtar å motta antiviral behandling; personer som tester positivt for hepatitt C-virus (HCV) antistoff og HCV RNA; personer som er seropositive for humant immunsviktvirus (HIV); personer som har syfilis og trenger å motta systemisk behandling; (18) Personer som har psykiske eller kognitive lidelser som kan begrense deres forståelse og utførelse av skjemaet for informert samtykke; (19) Personer som er gravide eller ammer; (20) Forsøkspersoner som planlegger å donere sæd etter å ha signert skjemaet for informert samtykke og gjennom hele studieperioden, eller innen 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; （21） Emner som ikke er kvalifisert for påmelding eller kanskje ikke er i stand til å fullføre studiet på grunn av andre grunner etter etterforskerens vurdering.