デント病の高カルシウム尿症におけるサイアザイドの用量依存的効果 (DESY)

腎内石灰化（腎石灰化症）はデント病に存在し、腎不全への進行に寄与する可能性があります。 この合併症を防ぐために、小児期に罹患した患者を高用量のサイアザイドで治療することが通常提案されています. 実際、このクラスの利尿薬は、高血圧の治療に何年も使用されており、尿中カルシウム排泄を低下させる可能性があります. しかし、通常使用される用量は高く、重度のカリウム枯渇、血圧の低下、脱水などの有害事象に関連することが知られています. この研究の目的は、高血圧症の治療などの他の適応症で以前に実証されたように、尿中カルシウム排泄を低下させるのと同様の効果で、低用量のサイアザイドがよりよく許容されるかどうかをテストすることでした.

患者の募集と臨床評価 遺伝的に証明されたデント病の 8 人の被験者が、フランスの全国的な尿細管障害ネットワークを通じて募集され、2003 年 7 月から 2005 年 12 月まで登録されました。

すべての患者は、高カルシウム尿症、低分子量タンパク尿症、および次の障害のいずれかを含む疾患の少なくとも 3 つの標準基準を満たしていました: 腎石灰化症、腎結石症、腎不全、アミノ酸尿症、糖尿病、腎性リン酸塩消耗、またはデント病の家族歴。 この疾患は、Lloyd らによる CLCN5 遺伝子の直接配列決定により、すべての患者で確認されました。 (25) 低ナトリウム血症（135mM未満）、低カリウム血症（3.3mM未満）、重度のファンコニ症候群、慢性腎不全（シュワルツ式によるGFR推定値30mL.min-1.1.73m-2未満）の患者 研究から除外されました。

プロトコルは「comité de protection des personnes」(Paris, Hôtel Dieu) によって承認され、すべての被験者および/またはその両親は、研究への参加について書面によるインフォームド コンセントを与えました。

ナトリウム制限試験 この疾患では腎臓でのナトリウム喪失が報告されているため、薬理学的研究の前に、0.3 mmol/kg BW に相当する NaCl 摂取と 1200 ～ 1500 mg/日の年齢調整カルシウム摂取を含むナトリウム制限試験が行われました。 、ナトリウム枯渇への耐性とカルシウム排泄への影響を評価します。 5 日後、または 24 時間の尿中ナトリウム排泄量が理論上の塩分摂取量と一致した時点で、ナトリウム制限を中止しました。 血液と尿のサンプルは、午前中、カルシウムを含まない軽い朝食の 2 時間後、および低ナトリウム食の最初と最後の日に仰臥位で 30 分間休んだ後に採取され、電解質、血漿タンパク質、ヘマトクリット、および血漿が測定されました。レニンとアルドステロンの濃度。

PHARMACOLOGICAL STUDY ナトリウム制限試験の完了後、残りの 7 人の患者は、3 期間の強制滴定連続非盲検試験に参加しました。 彼らは、年齢調整されたカルシウム摂取量が 1200 ～ 1500 mg/d である、通常のナトリウム、等カロリーの食事に従うように指示されました。 1 人の患者は低カリウム血症 (3.3 mM) の傾向があり、試験に入る前に塩化カリウム塩の補給が必要でした。

1 か月の慣らし段階の後、患者は低用量 (6.25 mg/日)、中間用量 (12.5 mg/日)、および高用量 (25 mg/日) のヒドロクロロチアジド (HCTZ) をそれぞれ順番に投与されました。 2か月間投与される用量。 アミロリド (5 mg/日) は研究の開始時に開始され、HCTZ 誘発性低カリウム血症のリスクを軽減するために一連の試験を通して継続されました。 安全上の理由から、体重 (BW) < 25 kg のため、2 人の患者は HCTZ の最後の 25 mg 投与を受けませんでした。 最後の HCTZ 投与後、1 か月の休薬期間が続きました (フェーズ E)。

臨床的（血圧およびBW）、生物学的およびホルモン評価は、ベースライン時および各治療期間の終わり、9:00から10:00時間の間、カルシウムを含まない軽い朝食と1時間の休息の2時間後に実施されましたリクライニングポジションで。 ベースライン期間とウォッシュアウト期間、および各治療期間の終了時に、24 時間尿を連続して 2 回採取し、尿電解質 (Na、K、カルシウム) および尿電解質 (Na、K、カルシウム) およびクレアチニン。 血液サンプル中のヘマトクリット、電解質、クレアチニン、タンパク質、レニン、アルドステロンの濃度を測定しました。 さらに、血圧、体重、および生物学的耐性は、HCTZ用量の各増加の15日後に評価されました。

分析方法 血漿ナトリウム、カリウム、クレアチニン、マグネシウム、PTH、25-OH ビタミン D、レニン、アルドステロン、およびカルシトリオール レベルの測定方法は、他の場所で説明されています。

統計的方法 ナトリウム制限および HCTZ の臨床および生物学的マーカーへの影響は、最初にフリードマン検定によって評価されました。 全体的な時間効果が有意である場合、ベースラインと治療期間の最後の測定値との間の変化は、ウィルコクソンの対応のあるテストによってテストされました。 すべてのデータは、中央値の範囲 [最小値] として表されます。最大]、別段の指定がない限り。 分析に使用された各期間の 24 時間尿収集の値は、2 つの連続した毎日の収集で行われた測定値の平均でした。 特定の 24 時間コレクションの値は、そのコレクションのクレアチニン排泄が 15% 以上変動する場合、またはナトリウム排泄がその患者の他のコレクションの値の平均から 25% 以上変動する場合、分析から除外されました。

すべての分析は、SAS Statistical Software (Version 8.2、Cary、NC、USA) および STATVIEW (SAS Institute Inc.、Cary NC) を使用して実行され、0.05 未満の p 値が有意であると見なされました。