下顎放射線骨壊死の高圧酸素治療。無作為臨床試験

1. 研究目的

   この研究の目的は、頭頸部がんの放射線照射を受けた患者の外科的治療の補助として、下顎の放射線骨壊死に対する高圧酸素 (HBO) の効果を評価することです。

   仮説：放射線骨壊死病変は、手術の補助としてHBOを投与すると、より頻繁に治癒します。

2. 導入と根拠

   毎年、300 人のデンマーク人患者が口腔がんと診断されています。 これらのがんの大部分は、扁平細胞がんです。 確立された治療法は、手術と放射線療法です。 総放射線量、分割、局在化、小線源治療の使用などの複数の要因に応じて、以前に頭頸部に照射された患者の 5 ～ 15% で下顎骨骨壊死が発生します。

   骨放射線壊死は、国立がん研究所 (NCI) によって、骨の構成要素 (例えば、骨髄脂肪および石灰化組織) における放射線誘発性細胞死として定義されています。 これは、骨壊死を引き起こす骨組織への血液供給の障害をもたらす、いくつかの疾患実体の最終的な共通経路を表しています。 多くの場合、放射線骨壊死は手術または同様の組織外傷に関連して臨床的に発現しますが、放射線治療の数年後に自然発生することもあります。 入れ歯の装着が苦痛であるため、これらの患者の口腔リハビリテーションは困難です。 さらに、放射線誘発性の唾液分泌低下は、通常は薄い唾液膜によって保持される義歯の保持を複雑にします。 義歯の装着が困難なように見えるため、これらの患者ではインプラントの挿入が明らかなようです。 ただし、放射線を照射した骨に挿入すると、歯科用インプラントの生存率は低下します。 したがって、放射線骨壊死患者は、疼痛治療ならびに口腔機能および社会的リハビリテーションに関して大きな要件を持っています。

   HBO は現在、壊死した骨の外科的除去 (sequestrectomy) と組み合わせた標準治療として放射線骨壊死患者に提供されています。 術前に 30 回、術後に 10 回の治療セッションが毎日 (平日) 8 週間にわたって行われます。 各治療セッションの所要時間は 90 分で、15 メートル (2.5 ATA) までの減圧中に 100% 酸素を吸入します。 減圧は、組織内の酸素分圧の増加につながります。 HBO は、単球と線維芽細胞の増殖、および照射組織のコラーゲン合成を刺激します。 また、血管新生が刺激され、血管分布が増加します。 さらに、最近の研究では、HBOが以前に照射されたヒトおよび動物において骨髄由来の前駆細胞を誘導することが示されています。

   現時点では、放射性骨壊死に対する HBO の臨床効果に関する十分な科学的証拠はありません。 関連する研究の大部分は、少数の参加者を対象とした事例研究と症例対照研究です。 無作為化臨床試験 (RCT) はほとんど実施されていません。 これらの研究のうち 2 つは HBO の効果を記録していますが、研究の 1 つには 12 人の参加者しか含まれておらず、十分な検出力とは関連付けられていません。 もう 1 つの研究では、放射線骨壊死に対する HBO の予防効果が記録されているため、治療効果については結論付けられていません。 3 番目の研究の著者は、HBO 治療の効果はないと結論付けています。 ただし、この研究では、完全に含める前にプロトコルが閉じられたため (68 対 222)、検出力が十分でない可能性があります。 さらに、研究プロトコルには、標準的な HBO プロトコルへの準拠と、外科的介入の十分な説明が欠けています。 さらに、対照群の回復率が非現実的に高く、次のような誤った結論を導き出すリスクがあります。

   コクランのレビューでは、メタ分析を実行するのに十分な量のデータがないと述べています。 したがって、放射線骨壊死に対する HBO の効果があるかどうかを立証するために、より無作為化された臨床研究が必要です。

3. エンドポイント

   3.1. 主要評価項目 NCI 有害事象共通毒性基準 (CTCAE) v 3.0 で定義されている放射線骨壊死からの主要評価項目の回復。 回復は、これらの基準またはこのスケールのグレード 1 に従って骨放射線壊死の徴候がないこととして定義されます。

   グレード 1: 無症候性、レントゲン所見のみ。 グレード 2: 症状があり、機能に支障があるが、ADL (日常生活動作) には支障がない。 最小限の骨の除去が示されました。

   グレード 3: 症候性、ADL の障害。 手術介入または高圧酸素が必要。

   グレード 4: 無力化 グレード 5: 死亡

   3.2.二次エンドポイント

   • 生活の質 (EORTC スキーム QLQ-C30、QLQ-H&N35)
   • ボディ・マス・インデックス
   • 痛みの強さ (VAS)
   • 鎮痛剤の消費
   • 抗生物質の消費
   • 開口障害
   • 口腔乾燥症
   • 嚥下障害
   • 歯の状態

   CTCAE v. 3.0 は、臨床および ADL 関連の基準に基づいています。 主要評価項目の値は、21-05 および 21-06 に記入することによって得られます。 ORNスタジアムが最高得点。 義歯を装着していない患者の場合、義歯に関する質問は省略できます。

4. 調査計画

   4.1.インクルージョン

   研究に適格なすべての患者は、プロトコル責任者によるインフォームドコンセントを求められます。 患者が研究への参加を希望しない場合は、標準治療 (HBO および手術) が行われます。 研究に関する口頭および書面による情報は、予備調査中に提供されます。 ランダム化は、参加の約 1 週間前に行われます。

   4.1.研究計画

   研究の適格性が確認された後、参加者はグループ I (HBO および手術) またはグループ II (手術) のいずれかに無作為に割り付けられます。

   薬剤登録は術後3ヶ月まで自宅で行います。 この時点の後、中央レジスターから情報が取得されます。

   1) 参加者が意図せずに HBO 治療の詳細に言及したり、研究者が高圧施設で患者に出くわしたりするリスクがあるため、研究者を盲目にすることは非現実的であると考えているため、この研究は盲検化されていません。

   参加者が 114 人になった時点で試験は終了します。 研究から取り下げられた参加者は、114 人が参加を完了するまで交代されます。 ドロップアウト率は 20 ～ 30% であると考えられます。つまり、114 の観察結果を得るために、合計 150 人の潜在的な参加者が参加するよう求められます。 ドロップアウト ドロップアウト率は研究を通して評価されます。 研究に適格なすべての患者は、プロトコル責任者によるインフォームドコンセントを求められます。 患者が研究への参加を希望しない場合は、標準治療 (HBO および手術) が行われます。 研究に関する口頭および書面による情報は、予備調査中に提供されます。 ランダム化は、参加の約 1 週間前に行われます。

5. 参加前に

含める前に、参加者は高圧医師と頭頸部外科医によって検査され、次の基準が満たされていることを確認します。

包含基準

1. -骨放射線壊死グレード2、3または4（CTCAE v 3.0。）
2. ローカリゼーション: 下顎
3. 年齢 > 18 高圧酸素療法の禁忌はありません。 肺気腫、コントロール不良の喘息、てんかん、以前の視神経炎

除外基準は、HBO 治療にのみ適用されます。 HBO 治療後に何らかの基準が生じた場合、患者の参加を取りやめる必要はありません。

1. 悪性腫瘍・残存がん
2. 以前のHBO治療
3. 妊娠中または授乳中（妊娠可能な女性の参加者は、安全な避妊薬を使用する必要があります）
4. 手に負えない閉所恐怖症
5. 排出されていない気胸
6. -制御不能な高血圧または血圧> 220/110

7. チタン再建装置の爆発

   5.2. 治療前の臨床評価

   ベースラインでの検査は、既存の HBO 検査プログラムを使用して実行され、次の既往登録が含まれます。

   § てんかん

   § 肺疾患

   § 心臓病

   § 糖尿病

   • 精神障害または精神障害（HBO中の投薬の必要性を評価するため）
   • 薬剤一覧
   • 眼鏡の使用

   客観的検査

   § 耳と副鼻腔の圧力を均等にする能力 (それ以外の場合は排水)

   § 心臓と肺の聴診器検査

   • 血圧
   • 重さ
   • 疼痛評価（VAS）

   5.3. 包含、無作為化、層別化。 インフォームド コンセントのあるすべての適格な患者について、包含および除外基準のチェックリストである DAHANCA 21 包含フォームに記入し、DAHANCA オフィスにファックスで送信します: Fax +45 86 19 71 09。 無作為化番号と治療法を記載したファックスが返送されます。

   含まれる患者は、以下に従って層別化されます。

   • 性別
   • ORNスタジアム

6.治療

すべての患者は、治療中は綿密に追跡されます。 治験責任医師は盲検下で評価を行います。 HBO 治療は時間がかかり (8 週間)、費用がかかる (セッションあたり 2000 DKK) ため、参加者を盲検化して研究を実施するためにプラセボ群を含めることは不可能であり、倫理的にも受け入れられません。

6.1. 高圧酸素治療

患者は、診療所で使用される標準プロファイルに従って減圧されます。 最初の 5 分間で、患者は 14.5 +/- 0.5 m (2.45 +/- 0.05 ATA) まで減圧され、次の 90 分間はここにとどまります。 水面 (0 m) までの減圧は、今後 5 分間行われます。 患者は、フード (Amron Systems、カリフォルニア州、米国) またはマスク (Divex Hyperlite II (Divex Industries、アバディーン、スコットランド) 内で 100 分間の完全な処置の間、100% の酸素を呼吸します。 各患者は、30 回の術前治療と 10 回の術後治療を受けます。

6.2.外科的治療

ORNグレードが1を超えるすべての患者は、標準化されたガイドラインに従って外科的に治療されます。 介入は、次のいずれかを意味します。

1. 下顎の連続性を維持した壊死骨の切除（隔離切除術）。
2. 下顎の連続性の喪失を伴う壊死骨の切除（隔離切除術）。 最も損傷の少ない介入が実行されます。 連続性の喪失を伴う切除は、骨折の可能性がある、または断定されている場合にのみ実行されます。

6.3. 参加の終了

次の場合、プロトコル処理は終了します。

患者が参加の中止を希望している。 別の部位での放射線骨壊死のため、手術の新たな適応が生じる。

参加を妨げる可能性のあるその他の意図しないイベントが発生します。

7. 臨床評価と経過観察

7.1. 隔離切除術の 1 週間後 最初の評価は、創傷治癒を評価するために手術の 1 週間後に行われます。

7.2. 隔離切除後 1 か月 (+/- 2 週間)。

7.3. 隔離切除後 3 か月 (+/- 3 週間)。

7.4. 隔離切除後 1 年 (+/- 1 か月)。

7.5. 再発/進行後 再発または進行の場合、患者は地域のガイドラインに従って治療されます。

7.6 フォローアップ

すべての患者は、参加の完了後、少なくとも 5 年間、年に 1 回追跡されます。 また、再発の場合は当科に連絡するよう患者に指示する。