高心血管リスク患者におけるアトルバスタチンの多面発現効果

虚血性心筋症（虚血性心不全）、冠動脈疾患の患者、および/または待機的冠動脈バイパス動脈移植術（CABG）、弁置換術、または大動脈手術を受けている患者など、心血管リスクの高い患者を合計72名募集します。 研究全体は 2 つの異なる臨床部門に分割されます。

アームA

この部門では、虚血性心不全 (NYHA II-III) の患者が募集されます。 二重盲検クロスオーバー設計では、スタチン治療を受けていない心不全患者 (n=30) が、アトルバスタチン 10mg/日 (n=15) または 40mg/日 (n=15) に 4 週間無作為に割り付けられます。 4週間の終わりに2週間の休薬期間が続き、その後すべての患者はアトルバスタチンの用量を切り替えます（たとえば、アトルバスタチン10mg/日を投与されていたすべての患者は40mg/日に切り替えられ、その逆も同様です）。

ベースライン時と 4 週間の期間終了時の両方で、患者は次の検査を受けます。

• 採血
• 内皮依存性および内皮非依存性の血管拡張の評価と
• 血管の弾性特性の研究（方法については以下を参照）。

アームB

この群では、スタチン治療を受けていない心臓手術（CABG、弁置換術、または大動脈手術）を受ける患者が募集されます（n=42）。 患者は二重盲検法で手術前3日間、アトルバスタチン40mg/日またはプラセボに無作為に割り付けられる。

ベースライン時と手術当日の両方で、患者は次のような検査を受けます。

• 採血と
• 内皮依存性および内皮非依存性の血管拡張の評価 (方法については以下を参照)
• 手術中に、生体外研究に使用される組織サンプル（移植片、心筋層、および脂肪組織部分）が取得されます（以下を参照）。

同意書

臨床研究に参加するすべての患者は書面による同意書を提出し、研究者から研究の目的について詳細に説明されます。 採用プロセス中、すべての参加者は人口統計および臨床データを含むアンケートに記入します。 参加者から提供されたすべての情報は極秘に保管されます。 すべての参加者は、研究計画に記載されているように、プログラムされた生化学測定および血管研究に対して書面による同意を与えるものとします。 特に、心臓手術を受ける患者（アーム B）の場合、心臓手術中に移植片、心筋、脂肪組織セグメントの採取を許可する追加の同意書が記入されます。

メソッド

内皮依存性および独立した血管拡張: 上腕動脈の上腕動脈血流媒介拡張 (FMD) は、以前のいくつかの研究で国際ガイドラインに従って行ったように、NO 媒介導管内皮機能の定量的読み取り値として測定されます。上腕動脈の内皮依存性（カフ閉塞後の充血流量）および内皮非依存性（GTN）反応は、自動血管径測定機能を備えた高解像度超音波イメージング（Vascular Analyser、MIA Inc.、アイオワ州）を使用して測定されます。 FMD および GTN 誘発拡張は、動脈径の絶対的および比例的な変化として測定されます。私たちの研究室からの再現性データは、他の報告に匹敵する、研究間測定の変動係数が 10% 未満であることを示しています。

動脈硬化: 中心動脈硬化の測定値は、大規模な前向き研究における心血管転帰の独立した予測因子であり、内皮機能の測定値と逆相関しています。動脈圧測定は、動脈硬化を非侵襲的に測定する簡単で再現性のある方法です。 我々は、圧平眼圧測定用の Sphygmocor システム (AtCor Medical、オーストラリア) を使用して、中央大動脈の硬さ (増大指数と大動脈脈波伝播速度) の測定をすでに確立しています。 橈骨脈波波形の数学的変換を使用して増強指数を導き出します。大腿動脈と比較して脈波波形が頸動脈に到達するまでの時間の差により、大動脈を下る脈波速度が測定され、「硬い」大動脈に関連してより速い通過が得られます。 。

全身性酸化ストレス: 過酸化脂質のような全身性酸化ストレスマーカーを使用して、全身性酸化ストレスに対するスタチンの影響を研究します。 より詳細には、マロンジアルデヒド分析 (ΜDA-TBARS) を使用して、患者の血漿中の過酸化脂質が定量化されます。

血管酸化ストレス：CABG中に得られる血管セグメントにおけるROS生成は、ルシゲニン増強化学発光によって決定されます。 同じ測定は、体外循環カニューレが挿入される右心房切開部位からの CABG 中に得られる心筋セグメントでも実行されます。 私たちの目的は、血管および心筋の ROS 生成に対するスタチンの影響を決定することです。

脂肪組織培養: 心臓手術中に脂肪組織サンプルが収集されます。 より詳細には、胸骨切開部位から皮下脂肪組織が採取されます。心膜脂肪組織は右心室に近い部位から採取されます。そして大腿脂肪組織は伏在静脈採取領域から採取されます（利用可能な場合）。 手術中に採取された脂肪組織サンプルは、標準的な脂肪組織プロトコルを使用して体外で培養されます。

生化学マーカーおよび炎症マーカー: 一般的な臨床検査スクリーニング検査 (全血球数、AST、ALT、γGT、ALP、尿素、クレアチニン、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、LDL、HDL、Na+、K+、Ca2+、CRP) とは別に、患者の血漿中の追加の炎症誘発性および血栓形成促進性バイオマーカーを決定します。 より具体的には、酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）を使用して、患者の血漿および脂肪組織培養上清の両方に含まれるインターロイキン-6およびその他のアディポカインを定量します。 高精度液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用して、ビオプテリンの血漿および血管レベル (テトラヒドロビオプテリン、ジヒドロビオプテリン、および総ビオプテリン) を定量化します。研究により、上記のマーカーが心血管リスクの高い患者の予後を決定する価値があることが示されています。

統計分析: 結果の統計分析は、研究された臨床グループに従って個別に行われます。 したがって、虚血性心不全患者グループ (アーム A) と心臓手術を受けている患者 (アーム B) については個別の統計分析が行われます。 特にアーム B については、プラセボまたはアトルバスタチン 40 mg/日を無作為に割り当てた患者間で、血管壁と心筋からの活性酸素種の生成を比較します。