脂質と炎症に対するシンバスタチンとエゼチミブの効果

心血管イベントの予防に対するスタチンの長期的な利点は、いくつかの集団で一貫して示されています。 特にリスクの高い被験者に関しては、LDL コレステロール レベルが低いほど、心血管転帰の発生率が低いことが実証されています。 スタチンの有益な効果は、脂質低下能力と追加の利点に起因する可能性があります。 軽度の炎症状態に対するいわゆる多面的効果は、さまざまな心血管プロファイルを持つ被験者のサブセットで説明されています。 臨床現場で使用される最も一般的な炎症マーカーは、高感度の C 反応性タンパク質 (CRP) レベルですが、他の多くのマーカーも調査されています。

インスリン抵抗性を伴うグルコース代謝の障害は、アテローム性動脈硬化を促進する炎症誘発性疾患です。 糖尿病集団は心血管リスクが高く、リポタンパク質濃度の厳密な管理が推奨されます。 いくつかの最近の研究では、糖尿病集団における心血管イベントの一次および二次予防に対するスタチンの有効性が示されました。 LDL コレステロールの 100 mg/dL という目標は、70 mg/dl の目標が提案されているリスクが非常に高い被験者にとっては高すぎる可能性があります。 高用量のスタチンが必要になる場合があり、その副作用が増加します。 スタチン単剤療法では LDL レベルの望ましい低下には不十分である可能性があることを考えると、脂質低下剤の併用が臨床診療で頻繁に行われるようになっています。 特に、スタチンとエゼチミブの組み合わせは、総コレステロール値と LDL コレステロール値の低下に非常に効果的であることが示されています。

エゼチミベは、小腸の刷子縁で作用する特定のコレステロール吸収阻害剤であり、食事性および胆汁性コレステロールと植物ステロールの吸収を遮断し、ニーマンピック C1 様トランスポーターを介して細胞内コレステロールを枯渇させます。 スタチン療法にエゼチミブを追加すると、スタチンの用量を 2 倍にした場合に達成されるわずか 6% と比較して、LDL レベルが 15% 低下します。 この組み合わせの多面的効果に関するデータは物議を醸しています。 CRPレベルが炎症マーカーとして使用されたある研究では、シンバスタチンとエゼチミブの組み合わせが、リポタンパク質濃度の改善とは無関係に、CRPの低下に増加効果をもたらすことがわかりました. この発見を確認した研究はほとんどありませんが、私たちが知る限り、シンバスタチンとエゼチミブの併用による血清インターロイキン-6 (IL-6) および腫瘍壊死因子アルファ (TNF-a) レベルの変化に関するデータは不足しています。 白血球数と CRP、IL-6 および TNF-α レベルに反映されるように、この組み合わせが炎症状態の改善を誘発するという仮説を検証しました。

したがって、この研究では、低から中程度の用量のシンバスタチンとエゼチミブの脂質低下効果の組み合わせが、軽度から中程度の高コレステロール血症の前糖尿病患者の炎症誘発状態を軽減する相乗効果をもたらすかどうかを評価します。

対象と方法:

参加者は、サンパウロ連邦大学の外来診療所から選ばれました。 この研究は施設の倫理委員会によって承認され、すべての参加者には書面によるインフォームドコンセントが提供されました。

適格な被験者は、18 歳から 75 歳までの年齢で、肥満度指数 (BMI) が 25 から 40 kg/m2 の範囲で、前糖尿病 (耐糖能障害または空腹時血糖障害) の男性と女性でした。 参加基準は、トリグリセリド値が 350 mg/dl 以下、LDL コレステロールが 200 mg/dl 以下、血圧が安定していること、および心臓血管、肝臓、または腎臓の疾患の証拠がないことでした。 被験者は、抗炎症剤や、脂質や糖の代謝を妨げるものを服用していませんでした。 適格な参加者は、2005 年 6 月から 2006 年 5 月まで募集されました。 糖尿病の家族歴の有無にかかわらず、体重超過のある290人の被験者が介入プロトコルのためにスクリーニングされ、耐糖能障害（IGT）または空腹時血糖障害（IFG）の50人がエゼチミブを受ける2つのグループにランダムに割り当てられました10 mg/日 (n = 25) またはシンバスタチン 20 mg/日 (n = 25)、2 週間の慣らし期間の後。 単剤療法は 12 週間維持されました。その後、さらに 12 週間、各群で薬剤を併用しました。 すべての参加者は、健康的なライフスタイルのための個別のカウンセリングを受け、毎月の訪問を受けました。 トランスアミナーゼが基準の上限の 3 倍を超えた場合、またはクレアチンホスホキナーゼ (CPK) が 10 倍を超えた場合、治療は途中で中止されましたが、これらの基準を満たす被験者はいませんでした。 ezetimibe グループの 1 つは、コンプライアンス違反のために脱落しました。

ベースライン、12 週間および 24 週間の血液サンプルは、朝、12 時間の絶食後に採取され、グルコース、アポリポタンパク質 A-I および B を含む脂質プロファイル、白血球数、および炎症マーカーが作成されました。 100 mg/dl の LDL コレステロール目標が、本研究で使用されました (8,22)。

実験室分析: 血漿グルコース、トランスアミナーゼ、CPK、およびクレアチニンは、通常の方法で測定されました。 血清脂質レベル（総コレステロール、HDL-コレステロール、およびトリグリセリド）は、市販のテスト（Roche Diagnostics GmbH、マンハイム、ドイツ）によって分析されました。 血液サンプルは、アポリポタンパク質と炎症マーカーの測定まで-20℃で保存されました。 アポリポタンパク質 A-I および B は、免疫比濁法 (Olympus Life and Material Science Europa GmbH、Lismeeham、アイルランド) によって測定され、アッセイ内変動係数 (CV) は 1.26 ～ 1.30% でした。 そして0.93-1.17% それぞれ、1.43-1.55% のアッセイ間 CV そして1.10-1.46%、 それぞれ。 高感度 CRP (Immulite - DPC、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国)、TNF-α、および IL-6 (Immulite - Euro/DPC、ランベリス、グウィネズ、英国) は、化学発光免疫測定法によって測定されました。 CRP アッセイの感度は 0.01 mg/dL (アッセイ内 CV 4.2 ～ 6.4% およびアッセイ間 CV 4.8 ～ 10%)、TNF-α アッセイの感度は 1.7 pg/mL (アッセイ内 CV 2.6 ～ 3.6%、 アッセイ間 CV 4.0-6.5%) IL-6 アッセイの 2.0 pg/mL (アッセイ内 CV 3.5 ～ 6.2%、 アッセイ間 CV 5.1-7.5%)。

統計分析: データは、平均値および標準誤差または偏差として表されました。 対応のないスチューデントの t 検定を使用して、ベースラインとカイ 2 乗でグループを比較し、質的データ間の差異を評価しました。 反復測定の一元配置分散分析を使用して、経時的な薬物の効果を評価し、治療の種類に応じて被験者のグループ間でデータを比較しました。 ペアごとの対比は、最小二乗平均推定値を比較することによって作成され、P 値は、ボンフェローニ ホルム法を使用して多重比較用に調整されました。 有意水準は P < 0.05 に設定されました。 変数間の相関関係は、ピアソン係数によってテストされ、経時的な変数の変化が相関しているかどうかを評価するためにも使用されました。 データ分析は、Statistical Analysis System ソフトウェア、バージョン 8.2 (SAS Institute、Cary、NC) を使用して実行されました。