メトホルミンとニザチジンによる薬物相互作用研究

スクリーニング手順:

登録前に、被験者はサンフランシスコ総合病院（SFGH）の臨床およびトランスレーショナルサイエンス（CTSI）臨床研究センター（CRC）に来るように求められます。 研究プロトコルと手順が詳細に説明され、すべての質問に回答され、被験者には署名するための同意書が提供されます。 スクリーニング訪問は、最初の入院患者訪問から14日以内に実施されます。つまり、最初のメトホルミン単独またはメトホルミンとニザチジンの投与日。

被験者が研究への参加に同意した後にのみ、スクリーニング手順が開始されます。 この研究で採用されたすべての被験者は、サンフランシスコに住む健康な人々の以前に確立されたコホートである民族的に多様な集団における薬理ゲノミクス（SOPHIE）研究にすでに同意しています。 被験者の病歴と健康アンケートのレビューは、健康状態を再評価し、適格性を確認するために実施されます（添付の健康アンケートを参照）。 投薬または薬物使用歴の変化は、研究中に記録されます。

スクリーニング訪問中に、バイタルサイン、血液および尿サンプルがすべての被験者から採取され、検査室で分析されます。 単一の血液サンプル (10 mL) を静脈穿刺で採取して、全血球計算 (CBC)、電解質、血中尿素窒素 (BUN)、クレアチニン、および肝機能検査 (LFT) を測定し、貧血および腎不全または肝不全をスクリーニングします。 (包含/除外基準を参照)。

本研究中の手順:

同数の被験者は、スクリーニング訪問の前に、コンピュータープログラムによって、以下に説明する2つの研究群の1つに無作為化されます。 少なくとも1週間のウォッシュアウト期間の後、被験者は他の治療群に割り当てられます。 研究の期間は、少なくとも1週間のウォッシュアウト期間で区切られた2回の24時間の入院研究訪問（連続しない2泊の滞在）で構成されます。

無作為研究訪問 １日目：メトホルミン単独 被験者は、少なくとも１０時間の一晩の絶食後（約１０：００ＰＭから絶食）、約７：３０ＡＭにＣＲＣに報告する。 到着時にバイタルサインと簡単な病歴が取られます。 すべての包含/除外基準が満たされている場合、1 つの静脈内 (IV) カテーテルが前腕の静脈に挿入され、採血が容易になります。 メトホルミンの投与（すなわち ベースライン測定）。 次に、各被験者は850mgのメトホルミンと8オンスの水を経口投与されます。 次に、血漿メトホルミンおよびニザチジンを測定するために、投与後 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、および 24 時間後に血液サンプル（各 5 mL）を採取します。濃度。 クレアチニンクリアランス（CLcr）の計算を可能にするために、血清クレアチニンを測定するために、6時間および12時間の時点でさらに5 mLの血液を採取します。 メトホルミン摂取後0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4時間後に指先から採血し、合計0.1mLの血糖値を測定する。 メトホルミン/ニザチジン応答および毒性の追加のバイオマーカー (血漿インスリン、グルコース、および AMPK 活性化など) も、収集した血液サンプルで測定できます。 被験者はCRCにとどまり、メトホルミン投与の4時間後から標準化された食事を受け取ります。 被験者は退院し、翌朝、午前 8 時頃に最後の (24 時間) 血液と尿のサンプルを採取した後、家に帰ることができます。 すべての血液サンプルは遠心分離され、血漿はすぐに分離され、分析まで-80℃で保存されます。

尿収集：被験者は、メトホルミン投与前に膀胱を空にし（ベースライン尿サンプル）、尿の流れとpHを維持するために4時間ごとに8オンスの水を飲むように求められます。 尿のアリコートを次の時間枠で収集します: メトホルミン投与後 0 ～ 2、2 ～ 4、4 ～ 8、8 ～ 12、および 12 ～ 24 時間。 さらに、クレアチニンの分析のために、0 ～ 12 時間と 0 ～ 24 時間の間に採取されたコレクションからのアリコートがプールされます。 被験者は、入院中に生成されたすべての尿を収集するようにアドバイスされます。 各尿収集の量とpHを記録し、各収集期間からのアリコート（20 mL）を-80℃で保存して、尿中のメトホルミン、クレアチニン、ニザチジン、およびニザチジン代謝産物濃度を測定します。

無作為試験訪問 ２日目：メトホルミンとニザチジンの同時投与 被験者は、前述のように一晩絶食した後、ＣＲＣに報告する。 ベースラインの血液および尿サンプルの収集後、被験者は、8オンスの水で600 mgのニザチジンと850 mgのメトホルミンを経口投与されます。 「無作為試験訪問１日目」および「尿採取」に記載された試験手順が繰り返される。

研究の制限:

併用薬：

この研究では、健康な参加者は、研究期間中、特にメトホルミンまたはニザチジンの薬物動態を妨害する薬物 (除外基準 13.7 を参照) の服用を控える必要があります (毎日のビタミンまたは経口避妊薬を除く)。

その他の研究制限:

被験者は、研究を通して妊娠を避けるために適切な避妊手段を使用する必要があります。 被験者は、CRCスタッフメンバーが同伴しない限り、24時間の入院患者の2回の訪問中、CRC内に留まらなければなりません。 被験者は喫煙を控え、各入院研究日の前夜から研究が完了するまで、カフェイン、アルコール、オレンジ、グレープフルーツジュースを含む製品の摂取を控え、投薬後約24時間.

臨床および実験室での決定:

分析手順：

血漿および尿中のメトホルミン、クレアチニン、ニザチジン、およびニザチジン代謝物の測定は、タンデム質量分析 (MS/MS) を備えた高速液体クロマトグラフィー (HPLC) によって、以前に説明および検証されたアッセイを使用して行われます 20-22。

血液学、血液化学および尿検査：

以下の標準的な生化学、血液化学および尿検査がスクリーニング来院時に実施されます。

1. 血液学 (全血球数と分画、CDP): WBC と分画、赤血球 (RBC)、RBC 指数 (HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC) および血小板数。
2. 血液化学 (Metabolic Comprehensive Panel、METC): ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、クレアチニン、血中尿素窒素、グルコース、カルシウム、ビリルビン (合計)、リン酸塩 (合計)、AST、ALT、アルブミン、およびアルカリホスファターゼ
3. 尿検査：尿タンパク（ディップスティック）と血液（ディップスティック）。

その他：妊娠検査：

尿検査は、妊娠していないことを確認するために、最初の月経を迎えた女性に投与されます。 妊娠中の女性は研究から除外されます。