疼痛治療におけるアミトリプチリン効率の遺伝的決定要因

バックグラウンド

痛みは進行中の不快な感覚体験として定義され、3 つの主な原因 (重複はしますが) に分類できます: 侵害受容性、炎症性、および神経因性疼痛です。

抗うつ薬は、慢性疼痛の管理において鎮痛補助薬として広く使用されています。 さまざまな物質の概要とそれらの作用機序との関係は、Dharmashaktu らのレビューに示されています。 低用量の三環系抗うつ薬は、神経因性疼痛の治療において十分に確立されています。 アミトリプチリンとイミプラミンは、このグループの 2 つの広く使用されている物質です。 アミトリプチリンの鎮痛効果は、主にセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の再取り込みを阻害することによって媒介されます。 夜間に投与すると、アミトリプチリンの鎮静効果により睡眠の質が向上し、慢性疼痛患者の生活の質の重要な改善と考えられています。

三環系抗うつ薬は肝臓で生体内変換を受け、CYP2D6 はヒドロキシル化を触媒しますが、CYP2C19 は親薬の脱メチル化を仲介します。 脱メチル化代謝物は、ノルトリプチリンやデシプラミンなど、それ自体が部分的に三環系の薬物であり、アミトリプチリンとイミプラミンの脱メチル代謝物です。 アミトリプチリンの鎮痛効果がその前駆体または代謝物を介して媒介されるかどうかは不明です。

CYP2D6 遺伝子は非常に多型性が高く、多数の遺伝子変異により、酵素活性を特徴付ける 4 つの主要な代謝クラスが生じます。酵素活性のない低代謝型 (PM)、酵素活性が低下した中間代謝型 (IM)、2 つの機能的に活性な 2 つの機能を持つ高代謝型 (EM) です。対立遺伝子および超高速代謝体（UM）は、遺伝子重複または多重重複を伴い、酵素活性が増加します。

CYP2D6 PM は、EM よりも親薬の血漿中濃度が高いため、用量依存的な副作用が発生する可能性が高くなります。 アミトリプチリン 150 mg/日を投与された 50 人の精神病患者において、2 つの機能的 CYP2D6 対立遺伝子 (EM) の保因者は、IM よりも副作用のリスクが有意に低かった (12.1% 対 76.5%)。 2 つの機能的な CYP2D6 対立遺伝子と 1 つの機能的な CYP2C19 対立遺伝子を組み合わせた保因者で、最も低いリスクが観察されました。 正常な (速い) CYP2C19 とわずかに減少した CYP2D6 機能の組み合わせは、高濃度の有毒な中間代謝産物と有害事象の増加につながります。 一方、CYP2D6 UM は、治療反応が不十分な治療濃度以下のリスクがある可能性があります。 したがって、抗うつ薬の血中濃度の遺伝的に決定された違いにより、用量調整が推奨されます。 ただし、これらの調査結果と推奨用量は精神病患者に対してのみ評価されており、現在まで低用量の共鎮痛薬が利用可能であるため、抗うつ薬に関する調査は行われていません。

定量的官能検査 (QST) は、患者と健康なボランティアの痛みを伴う刺激の中央処理を調査するために、30 年以上にわたって集中的に使用されてきました。 QST は感覚刺激に対する反応を評価するために開発され、侵害受容システムの評価のための精神物理学的方法を提供します。 さらに、健康なボランティアの大規模なコホートが QST 測定を使用して調査され、参照値が作成されました。

QST 対策は、マルチモーダルおよびマルチ組織アプローチに基づいており、人間の侵害受容システムに関する十分かつ識別可能な情報を収集するために、さまざまな組織に適用されるさまざまな疼痛モダリティを組み合わせています。 QST は、アミトリプチリンの鎮痛効果を特徴付けるツールになります。 QST は、心理物理学的、行動的、神経生理学的反応によって実験的に誘発された痛みを定量的に測定するユニークな機会を提供します。

目的

定量的官能検査によって評価されるように、広範囲および超高速の CYP2D6 代謝者は、低代謝者および中間代謝者と比較して、アミトリプチリンのより高い鎮痛効果と関連しているという仮説を検証します。 アミトリプチリンとその代謝産物の血漿濃度は、薬効の共変量として分析されます。

アミトリプチリンとその活性代謝物の薬物動態を評価するには、ピークレベルの単回投与と定常状態の反復投与の 2 つのサブスタディが必要です。

統計は José A. Biurrun Manresa によって提供されます。

メソッド

アミトリプチリンに関する2つの連続した無作為化プラセボ対照双方向クロスオーバーサブスタディは、同意した健康な男性ボランティアで実施されます。 両方のサブスタディは同じ目的を持っています: CYP2D6 遺伝子型、QST によって測定された薬物応答、およびアミトリプチリンとその代謝産物の血漿濃度との間の関連性を決定することです。 最初のサブスタディは、アミトリプチリンの単回高用量（100 mg）で実施されます。 2 番目のサブスタディは、低用量のアミトリプチリン (25 mg) を 1 日 1 回、10 日間繰り返して実施されます。

両方のサブスタディで、同じ実験手順と統計分析が実行されます。 サブ研究間の唯一の違いは、アミトリプチリンの投与量と薬物摂取期間です。