小児科におけるテモシリンの薬物動態 (TEMOPEDI)

1. はじめに テモシリンは、グラム陰性菌に対して有効なベータラクタム系抗生物質です。 そのスペクトルは、腸内細菌科 (β-ラクタマーゼを産生するものの多くを含む)、インフルエンザ菌、およびナイセリア属 1,2 のファミリー メンバーをカバーしますが、シュードモナスはカバーしません。 現在、敗血症、尿路感染症（UTI）、および下気道感染症での使用が認可されています.3 また、成人の胆道感染症の治療における臨床的有効性の証拠もあります.4,5 テモシリン胆汁レベルは、胆石症患者の血清濃度よりも数倍優れている場合がありますが、個人差が大きいことも特徴です.6,7 さらに、その長い半減期 (4.5 ～ 5 時間) とそのグラム陰性スペクトルにより、テモシリンは肝胆道感染症の治療に特に適しています.5 ある研究では、この適応症におけるテモシリンの有効性が記録されています (胆道感染症患者 16 人、テモシリンの 1 日用量 2g)7。

この分子への関心は、近年、拡張スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) を産生する生物によって引き起こされる感染症の発生率の増加により大幅に高まっており、カルバペネムの節約薬になっています.8-10 テモシリンは、ほとんどの ESBL 産生菌を含む腸内細菌科に対して 2 ～ 32 mg/L の範囲の MIC を示します.1,2 すべてのベータラクタム系抗生物質と同様に、遊離薬物濃度が MIC を超える時間 (ƒT>MIC) は、その有効性と相関する重要な PK-PD パラメーターです.11 投与間隔の 40% から 50% の間、β-ラクタム系抗生物質の濃度が MIC を超えない場合、β-ラクタム系抗生物質の有効性が損なわれる可能性があります。 ƒT>MIC のカットオフ 40% を使用すると、入手可能なデータのモンテカルロ シミュレーションにより、テモシリンの臨床 PK/PD ブレークポイントが 8 ～ 16 mg/L と定義されます。 利用可能なテモシリンの薬物動態データ (分布、代謝、および排泄) は、成人で実施された研究に由来します。 糸球体濾過と尿細管分泌によって、主に未変化のまま (80%) 尿中に排泄されます.3

小児におけるテモシリンの投与と排除についてはほとんど知られていない. テモシリンの製品特性の概要では、小児用に 1 日 25 ～ 50 mg/kg の用量が提案されていますが 14、この推奨を裏付ける研究はありません。 この用量は、成人の体重を 70 kg と仮定して、典型的な成人の 1 日用量 2 ～ 4 g をスケールダウンした結果であると考えられます。 文献では、小児科におけるテモシリンの使用は、主に尿路感染症の治療におけるその臨床的有効性を指しています.15,16 現在の病院では、テモシリンは、肝硬変の小児患者における胆管炎の疑いの治療、および小児における肝移植後の抗生物質予防としても使用されています（両方とも適応外の適応症）。 したがって、適切な投薬計画に関する明確な指針を提供するために、小児集団におけるテモシリンの薬物動態および薬力学を調査する差し迫った必要性があります。

2. 研究の目的

1. 3 つの小児集団におけるテモシリンの薬物動態 (PK) (総濃度および遊離濃度) の特徴付け:

   1. 尿路感染症の抗生物質治療が必要な子供
   2. 胆管炎の疑いにより抗生物質治療を必要とする肝硬変の子供
   3. 肝移植後の抗生物質による予防が必要な子供
2. 治療濃度 (40% ƒT > MIC) を確保し、治療成功の可能性を最適化できる投与スケジュールの提案と開発。
3. テモシリンに対する微生物株のMICの特徴付け（利用可能な場合）。

3. 患者の選択基準 3.1 選択基準

1.テモシリンを必要とする男性または女性の患者

1. 尿路感染症の治療、または
2. 肝硬変に伴う胆管炎の疑いの治療、または

3. 肝移植後の抗生物質予防として。 2.少なくとも5日間の入院の必要性（社会的またはその他の非医学的理由によるものではない） 3.テモシリンによる治療の開始時に6か月から3歳の患者 4.両親または法定代理人が書面で提供できる研究手順の前に、GCP および現地の規制要件に従ってインフォームド コンセント

   3.2 除外基準

   1. ペニシリンに対するIg-E媒介性アレルギー
   2. -現在の胆管炎エピソードに対するテモシリンによる以前の治療
   3. アラジール症候群の診断
   4. 主要な併存疾患による推定余命5日未満
   5. その他の深刻な病気。 HIV、他の抗生物質を必要とする深刻な感染症、悪性腫瘍
   6. 急性または慢性腎不全の患者 (eGFR < 30ml/分)
   7. -別の研究に参加した患者 <本研究に含める前の30日

   4. 調査計画 4.1 研究のデザインと計画 これは、ベルギーのブリュッセルにある「Cliniques Universitaires St-Luc」の「Service de Gastro-entérologie pédiatrique」で行われる、前向きで、オープンで、介入のない、単一中心の研究です。 テモシリンによる治療に適格なすべての患者が評価され、研究への参加が検討されます。

   3つの小児集団のそれぞれについて、参加資格のある合計30〜35人の患者が研究に含まれます。 メーカーの情報によると 14、1 日あたり 25mg/kg (予防の場合) または 50mg/kg (治療の場合) を 2 回に分けて使用し、IV 経路で投与します。 血液サンプルは、投与の 0.5、2、4、8、12 時間後に、治療の 1 日目と 4 日目に採取されます。 患者の医師は、テモシリンの使用期間を決定します。

   試験の予想される合計期間は 1 年です (患者の登録が遅い場合はそれ以上です。含まれる患者の数: 3 つの小児集団のそれぞれについて 10 ～ 15 人です。15 ～ 20 人の追加の正当性については、次の文を参照してください)。最初のプロトコルの修正が承認された後、グループごとの患者）。

   集団 b および集団 c の最初の 14 人の患者に関する中間分析では、用量が低すぎて薬力学的目標に到達できないことが示唆されました。 2019 年 8 月 26 日にサン リュック大学の倫理委員会に修正案が提出され、25 mg/kg を 8 時間ごとに投与することが承認されました。 このスキームは、再診される新しい患者に使用されます。 この新しい投薬レジメンには、15～20 人の患者が含まれます。

   4.2 研究手順 すべての血液サンプル (各 3 mL) を動脈または静脈カテーテルから採取し、無添加の血液チューブに収集します。 血液凝固後、それらを遠心分離し、分析まで血清を凍結します (-80°C)。 総濃度と遊離濃度は、検証済みの高圧液体クロマトグラフィー - 紫外線検出 (HPLC-UV) メソッドによって決定されます。

   さらに、研究期間中に次のパラメータが記録されます：テモシリン投与の時間、患者の体重、腎および肝機能マーカー（総血清タンパク質を含む）、感染マーカー、併用薬。

   5.統計

   血清中のテモシリン濃度対時間データは、非線形混合効果モデリング ソフトウェア (NONMEM バージョン 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) を使用した非線形混合効果モデリング アプローチを使用して分析されます。 次に集団薬物動態モデルを定義し、モンテカルロ シミュレーションでさまざまな投薬レジメンをシミュレートするために使用します。これは、MIC による遊離濃度の目標達成の確率 (40% ƒT>MIC) を計算するために使用されます。 統計的有意性は、P 値 < 0.05 として定義されます。 JMP バージョン 11 ソフトウェア (SAS Institute、Cary、NC、USA) を統計分析に使用します。 各患者の臨床分離株が入手できない場合は、病院のMIC分布がデータ分析のために考慮されます。

   6. 管理事項 治験は、プロトコル、ヘルシンキ宣言に規定された原則、国際調和委員会 (ICH) の調和された三者構成ガイドライン (GCP) に従って実施されます。適用される規制要件を満たしています。

   6.1 治験審査委員会 / 独立倫理委員会 治験は、治験実施計画書、インフォームド コンセントおよび被験者情報フォームが審査され、地元の治験審査委員会 (IRB) または独立倫理委員会 (IEC) から承認 / 肯定的な意見を受ける前に開始されることはありません。 .

   6.2 インフォームドコンセントおよび被験者情報 治験に被験者が参加する前に、規制および法的要件に従って、各被験者の法的に認められた代表者から書面によるインフォームドコンセントを得る。 各署名には、各署名者による日付と、研究記録の一部として研究者が保持するインフォームド コンセントおよび追加の被験者情報フォームが必要です。 インフォームド コンセントの署名付きコピーと追加の被験者情報は、被験者の法的に権限を与えられた代理人に提供する必要があります。

   7. 期間: アウトカム指標は最大 18 か月以内に評価されます。