境界切除可能ステージ III ～ IVB 頭頸部扁平上皮癌患者の治療における手術前の WEE1 阻害剤 MK-1775、ドセタキセル、およびシスプラチン
2019年3月11日 更新者：University of Washington
頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の手術前に術前補助療法としてドセタキセルおよびシスプラチンを毎週併用したAZD1775の第I相臨床試験
この第 I 相試験では、治療が可能な場合とできない場合があるステージ III-IVB の頭頸部扁平上皮癌患者の治療において、ドセタキセルおよびシスプラチンと併用した場合の WEE1 阻害剤 MK-1775 の副作用と最適用量が研究されています。手術により除去されます（境界切除可能）。
WEE1 阻害剤 MK-1775 は、腫瘍の増殖に必要な酵素の一部をブロックすることで腫瘍細胞の増殖をブロックする可能性があり、また、腫瘍細胞の薬剤感受性を高めることでドセタキセルとシスプラチンの作用を高めることも可能です。
ドセタキセルやシスプラチンなどの化学療法で使用される薬剤は、細胞を殺すこと、分裂を止めること、または拡散を止めることなど、さまざまな方法で腫瘍細胞の増殖を阻止します。
手術前にドセタキセルおよびシスプラチンとともに WEE1 阻害剤 MK-1775 を投与すると、より多くの腫瘍細胞が死滅し、腫瘍が縮小するため、患者は手術で腫瘍を除去できるようになる可能性があります。
調査の概要
状態
状態
完了
条件
条件
介入・治療
介入・治療
詳細な説明
主な目的:
I. 安全性プロファイルを評価し、局所進行性切除可能境界線および/または外科的に切除不能な高結節を伴う術前補助療法として、毎週のシスプラチンおよびドセタキセルと併用したAZD1775（WEE1阻害剤MK-1775）の最大耐用量（MTD）用量を決定する。負担（例：N2b以上の疾患）を考慮し、非外科的根治的治療が適切と判断された。
II. AZD1775の単回投与と、4週間のうち3週間のサイクルで与えられる固定毎週投与量のドセタキセルおよびシスプラチンの組み合わせの薬物動態(PK)を決定する。
Ⅲ． 頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）癌、特にp53変異HNSCC患者におけるAZD1775薬効の薬力学（PD）バイオマーカーを評価する。
副次的な目的。
I. 切除可能および切除不可能な境界線のHNSCC患者、特にp53変異HNSCC患者における客観的奏効率の観点から、併用の予備活性および有効性を評価すること。
II. 切除不能境界線患者の切除可能率は術前補助療法後に記録される。
Ⅲ． 化学放射線療法による根治的治療を受けた切除不能患者の割合。
IV.無増悪生存期間は、この研究の予備的な有効性判定の一部として注目されます。
VI. 研究のすべての段階において、患者は有害な経験の発現について注意深く監視され、通常の臨床診療基準に従って疾患進行の臨床的および/またはX線写真による証拠が監視されます。
第三の目標:
I. p53 変異状態と免疫グロブリン重定数ガンマ 2 (G2M) 調節の破壊との関係の機構的理解を得る。
II. 腫瘍初代培養物および患者の腫瘍由来異種移植（PDX）マウス抽出物におけるキナーゼ阻害、下流シグナル伝達の影響（WEE1 G2 チェックポイントキナーゼ [WEE1]; WEE1 の標的であるサイクリン依存性キナーゼ 1 [CDC2]）、およびメカニズムを確認するためがん細胞を遺伝毒性療法に対して感作させる p53 合成致死性の評価。
概要: これは、WEE1 阻害剤 MK-1775 の用量漸増研究です。
患者は、2〜4日目、9〜11日目、および16〜18日目と、コース1の前の-7日目、PD評価のための1日目に、WEE1阻害剤MK-1775を1日2回(BID)経口(PO)投与される。 患者はまた、1日目（またはWEE1阻害剤MK-1775導入の最後の投与が完了してから最大2日後）、8日目（または最初の化学療法投与の7日後）、および15日目にシスプラチンの静脈内（IV）投与と、ドセタキセルのIV投与を受ける。 1日目、8日目、15日目。 進行性疾患を患っている患者は外科的切除を受けます。 外科的に切除可能と判断されなかった患者は、臨床的に必要とされる化学放射線療法に進みます。 安定した疾患または部分奏効を経験している患者は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28日ごとに追加の2コースの治療を受けることができます。
研究治療の完了後、患者は1年間は3か月ごと、その後4年間は6か月ごとに追跡調査されます。
研究の種類
研究の種類
介入
入学 (実際)
入学
12
段階
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 研究特有の手順の前にインフォームドコンセントを提供する
現在の組織学的または細胞病理学的HNSCC悪性腫瘍の診断は、切除可能なIII期からIVb期（T1-4、N0-2、M0）までの境界線、またはN2b以上と定義された高いリンパ節状態を伴う切除不能なIV期（米国癌合同委員会[AJCC]による） ］第 7 版病期分類）、治癒的治療に適している、または適切である。境界線の切除可能性が評価されます。注: 外科的切除不能は、治療を担当する外科医の切除不能の判断に次の客観的基準のいずれかを加えたものとして定義されます。
- 腫瘍またはリンパ節の頸動脈への包囲、または頸動脈の 3/4 の包囲
- 椎前筋組織の関与
- 機能的転帰が外科医または患者にとって受け入れられないと考えられる場合、舌切除術または広範な舌切除術の必要性
- 頸椎の関与
根治的外科的切除が提案された場合に生じる重度の許容できない機能障害
- 注: この研究の主任研究者 (PI) であるメンデス博士は、耳鼻咽喉科 (ENT) (頭頸部) 腫瘍専門医であり、すべての HNSCC 症例はワシントン大学/シアトルがん治療同盟で議論される予定です。毎週の腫瘍カンファレンスでは、他の 2 人の耳鼻咽喉科腫瘍専門医とこの研究の共同研究者が切除可能性の評価に協力します。外科的切除不能かどうかは個々の解剖学的構造に基づいて患者ごとに異なるため、治療医師は外科チームの承認を得て、上記の基準を満たさない腫瘍を切除不能と宣言する場合があります。この場合、切除不能の理由を医療記録に記録する必要があります。併存疾患やパフォーマンスの低下を理由に、患者を切除不能と宣言することはできない
- 患者は全員、生検に利用可能な腫瘍組織を持っていなければならず、生検のために中止できない出血素因や慢性抗凝固療法を受けていない必要があります。
- 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0-2
- 絶対好中球数 (ANC) > 1500/uL
- ヘモグロビン > 9 g/dL
- 血小板 > 100,000/μL
- 総ビリルビンが制度上の正常上限値（ULN）の1.5倍以内
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 倍 ULN
- クレアチニンは 1.5 ULN 未満であるか、クレアチニン クリアランスは 50 mL/分を超える必要があります (Cockcroft と Gault の式によって計算)
- 国際正規化比率 (INR) < 1.5 倍 ULN
- 拡大されたコホートは、MTD における p53 変異のある HNSCC 患者の大部分 (> 50%) で構成されます。
- 化学療法の製品情報に従って、研究期間全体およびAZD1775の最終投与後4週間、または必要に応じてそれ以上の期間、医学的に許容される避妊方法を使用する意欲がある（すべての被験者）
- 生殖能力のある女性被験者の場合: 血清妊娠検査陰性
除外基準:
- 頭頸部領域の非扁平上皮癌、つまり上咽頭癌 (世界保健機関 [WHO] II 型および III 型) および唾液腺癌
- 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不安定性不整脈、制御不能な高血圧、または研究の手順や要件の順守を妨げる可能性のあるその他の状態や状況を含むがこれらに限定されない重度の制御不能な併発疾患、またはそうしないと研究の目的が損なわれてしまう
- HNSCCに対する化学療法薬（シスプラチンまたはドセタキセル）またはAZD1775による以前の治療歴がある
- -以前の骨髄移植または慢性免疫抑制薬の必要性を必要とする臓器移植の病歴
- 腫瘍の治療に必要な照射野への事前の放射線照射
- 遠隔転移性疾患
- コンプライアンスを制限する重大な精神疾患
- 神経障害グレード2以上
- QT延長症候群の病歴またはスクリーニング時の心電図（ECG） バゼット式またはフリデリシア式で心拍数（QTc）が470ミリ秒を超えるように補正されたQT間隔
- AZD1775の投与前1週間以内に、抗生物質の全身療法を必要とする活動性感染症、または発熱（華氏100.5度[F]または摂氏38.1度[C]を超える温度）を引き起こした感染症
- 妊娠中または授乳中の女性
- -研究登録の検討時点で、3年以内に2番目の原発悪性腫瘍（子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、または低悪性度[グリーソンスコア = < 6]限局性前立腺癌は含まない）
- -化学療法または研究治療のいずれかの成分に対する重度のアレルギー/過敏症が既知である
- 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された経口製品を飲み込んで保持できない、またはAZD1775の十分な吸収を妨げる重大な腸切除術の以前の治療
- -AZD1775投与の少なくとも1週間前および治験治療中、シトクロムP450ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）の中程度または強力な誘導物質である薬剤またはハーブサプリメントの摂取を控えることができない、または控えたくない
- 既存の聴覚障害（さらなる障害のリスクを受け入れる意思のある患者は、聴覚検査後に考慮されます）
- 黄熱病ワクチンを含む生ワクチンを受けている患者
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
アーム数
1
武器と介入
参加者グループ / アーム参加者グループ / アーム |
介入・治療介入・治療 |
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実験的：治療（WEE1阻害剤MK-1、シスプラチン、ドセタキセル、手術）
患者は、2〜4日目、9〜11日目、および16〜18日目、およびコース1の前の-7日目、PD評価のための1日目にWEE1阻害剤MK-1775をPO BIDで投与される。
患者はまた、1日目（またはWEE1阻害剤MK-1775導入の最後の投与が完了してから最大2日後）、8日目（または最初の化学療法投与の7日後）、および15日目にシスプラチンIVを受け、1日目にドセタキセルIVも投与される。 、8、15。
進行性疾患を患っている患者は外科的切除を受けます。
外科的に切除可能と判断されなかった患者は、臨床的に必要とされる化学放射線療法に進みます。
安定した疾患または部分奏効を経験している患者は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28日ごとに追加の2コースの治療を受けることができます。
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相関研究
相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
手術を受ける
与えられたPO
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NCI CTCAE バージョン 4.03 に従って等級分けされた有害事象の発生率
時間枠：治療後最長2年
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サイクルごとのこれらの毒性の分布を調べるために、必要に応じて要約表とグラフィック表示が作成されます。
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治療後最長2年
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AZD1775 の MTD、用量制限毒性 (DLT) の発生率に基づき、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 に従って等級付け
時間枠：28日
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DLT は、治験責任医師によって薬物関連であると判断された (つまり、因果関係が可能性以上と評価された) グレード 3 以上と評価された有害事象として定義されます。
サイクルごとのこれらの毒性の分布を調べるために、必要に応じて要約表とグラフィック表示が作成されます。
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28日
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二次結果の測定
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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固形腫瘍における奏効評価基準に従った客観的奏効（完全奏効、部分奏効、安定疾患または進行性疾患）
時間枠：治療後最長5年
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治療後最長5年
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AZD1775の薬力学的プロファイル
時間枠：手術当日または29日目まで
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薬力学的パラメーターは、主にリン酸化 WEE1 および CDC2 であるターゲットの関与を決定するために、導入単剤療法中に研究されます。
治療前に、口腔粘膜内の腫瘍の反対側にある正常組織が対照として使用されます。
生物学的特異性は、WEE1 および下流のエフェクター分子 (G2/M の場合は総 CDC2、ptyr15 CDC2) のリン酸化状態を評価することによって検証されます。
他の関連するバイオマーカーおよび分子または遺伝子分析が実行される場合があります。
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手術当日または29日目まで
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ドセタキセルおよびシスプラチンを使用した WEE1 阻害剤 MK-1775 の PK プロファイル
時間枠：コース 1 の 2 日目と 4 日目の投与前および 1、2、4、6、および 8 ～ 10 時間目、およびコース 1 の 3 日目の投与前
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PK 分析では、最大濃度と平均終末半減期に焦点が当てられます。
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コース 1 の 2 日目と 4 日目の投与前および 1、2、4、6、および 8 ～ 10 時間目、およびコース 1 の 3 日目の投与前
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無増悪生存期間（PFS）期間
時間枠：治療後最長5年
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PFS は数日または数週間で決定され、必要に応じてウォーターフォール プロットとグラフ データが提供されます。
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治療後最長5年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
協力者
捜査官
捜査官
- 主任研究者：Eduardo Mendez、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
研究開始
2015年7月22日
一次修了 (実際)
一次修了
2018年4月26日
研究の完了 (実際)
研究の完了
2018年4月26日
試験登録日
最初に提出
最初に提出
2015年7月10日
QC基準を満たした最初の提出物
QC基準を満たした最初の提出物
2015年7月22日
最初の投稿 (見積もり)
最初の投稿
2015年7月24日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
投稿された最後の更新
2019年3月13日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年3月11日
最終確認日
最終確認日
2019年3月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
その他の研究ID番号
- 9168 (その他の識別子：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2015-01064 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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