軟髄膜疾患患者の治療におけるニボルマブの静脈内および髄腔内投与

包含基準:

• 患者は、LMDのX線写真および/またはCSF細胞学的証拠を持っている必要があります。 -メラノーマ患者の場合：転移性組織および/または癌細胞の組織学的分析に基づいて、原発性中枢神経系（CNS）メラノーマ、メラニン細胞腫または転移性メラノーマ（皮膚、末端黒子、ブドウ膜および粘膜起源）の確定診断が必要です。 、アーカイブ組織が許可されています。 肺がん患者の場合：非小細胞、転移組織および/またはがん細胞の組織学的分析に基づく、アーカイブ組織が許可されている
• -患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が2以下でなければなりません
• 患者は、中枢神経系の関与に関連する症状を制御するためにステロイドを投与される場合がありますが、用量は 24 時間あたり 4 mg 未満のデキサメタゾン (または同等のもの) でなければなりません。 -副腎機能不全に対する生理学的補充量は、このプロトコルで許可されています
• -全脳放射線、定位放射線手術、または定位体放射線療法（SBRT）を含む脳および/または脊椎への放射線を受けた患者は適格ですが、治療開始の少なくとも7日前に放射線治療を完了している必要があります

• 承認された標的療法（BRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤）で治療された患者は、承認された同時の標的療法を継続することが許可されます。 他の薬剤による他の併用髄腔内治療は許可されません。 他の全身療法を受けた患者の場合、最小ウォッシュアウト期間は次のとおりです。

  • 以前に IT 療法を受けた患者は、治療開始の 7 日以上前に最後の治療を受けている必要があります。
  • -全身化学療法を受けた患者は、治療開始の14日以上前に最後の治療を受けている必要があります
  • -承認された全身生物学的療法（例： -抗PD-1、抗CTLA4、IL2、インターフェロン）は、治療開始の2週間以上前に最後の治療を受けている必要があります
  • -他の治験薬を投与された患者は、治療開始の14日以上前に最後の治療を受けている必要があります

• 肺がん患者の場合：

  • 化学療法の場合：患者はウォッシュアウト期間を必要とせず、IT / IVニボルマブによる治療中に化学療法を続けることができます
  • -承認された全身生物学的療法（例： -抗PD-1、抗CTLA4、IL2、インターフェロン）は、治療開始の2週間以上前に最後の治療を受けている必要があります
  • -他の治験薬を投与された患者は、治療開始の14日以上前に最後の治療を受けている必要があります
  • 別の薬剤との他の併用髄腔内療法は許可されません
  • チロシンキナーゼ阻害剤またはその他の標的治療薬による治療を受けている患者は、ウォッシュアウト期間を必要とせず、IT/IV ニボルマブによる治療中にチロシンキナーゼ阻害薬またはその他の標的治療薬を継続することができます
• 年齢 >= 18 歳
• -同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる
• -絶対好中球数（ANC）>= 1.5 X 10^9/L
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• 血小板 >= 75 X 10^9/L
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.5 X正常の上限（ULN）
• 総ビリルビン: =< 1.5 X ULN (分離ビリルビン > 1.5 X ULN は、ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが < 35% の場合に許容されます)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<2.5 X ULN
• アルブミン >= 2.5 g/dL
• クレアチニンOR =<2 x ULN;計算されたクレアチニン クリアランス OR >= 50 mL/min; 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分
• Ommaya貯水池の禁忌の不在

• 女性は、次の場合に参加資格があります。

  • -卵管結紮または子宮摘出術が記録されている閉経前の女性として定義される非出産の可能性;または閉経後 12 か月の自発的な無月経として定義 [疑わしいケースでは、同時に卵胞刺激ホルモン (FSH) > 40 MlU/mL およびエストラジオール < 40 pg/mL (<140 pmol/L) を含む血液サンプルが確認される]
  • 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けておらず、閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40mIU/mL を持っている必要があります。

  • ホルモン補充療法 (HRT) で治療された女性は、人為的に FSH レベルが抑制されている可能性が高く、生理学的な FSH レベルを得るためにウォッシュアウト期間が必要になる場合があります。 ウォッシュアウト期間の長さは、使用する HRT の種類によって異なります。 以下のウォッシュアウト期間は推奨されるガイドラインであり、研究者は血清 FSH レベルをチェックする際に判断を下す必要があります。 ウォッシュアウト期間中の任意の時点で血清 FSH レベルが >40 mIU/ml である場合、その女性は閉経後と見なすことができます。

    • 膣ホルモン製品 (リング、クリーム、ジェル) の場合は最低 1 週間
    • 経皮製品の場合は最低 4 週間
    • 経口製品の場合は最低8週間
    • 他の非経口製品は、6ヶ月ものウォッシュアウト期間が必要な場合があります
  • A 出産の可能性のある女性は、避妊法を使用することに同意します。 催奇形性の治験薬の場合、および/または催奇形性を評価するための情報が不十分な場合 (前臨床試験が実施されていない)、非常に効果的な避妊法 (失敗率が年間 1% 未満) が必要です。 個々の避妊方法と期間は、治験責任医師と相談して決定する必要があります。 -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の半減期が24時間を超える場合、避妊の指示に従う必要があります。 -住んでいます。 ニボルマブの半減期は最大 25 日です。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。 -WOCBPは、治験薬の開始前24時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / LまたはHCGの同等の単位）
  • 女性は授乳してはいけません
• WOCBP で性的に活発な男性は、避妊失敗率が年間 1% 未満の避妊方法を使用する必要があります。治験責任医師は、避妊方法と避妊期間を確認する必要があります。 WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の半減期が 24 時間よりも長い場合、避妊の指示に従う必要があります。 -住んでいます。 ニボルマブの半減期は最大 25 日です。 したがって、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最後の投与後 31 週間 (90 日とニボルマブが 5 回の半減期を経るのに必要な時間) の間、避妊を継続する必要があります。
• 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に無菌であり、無精子症の男性は避妊を必要としない）

除外基準:

• -患者は、過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患を患ってはなりません（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。

• -いずれかによる全身治療を必要とする状態の被験者 副腎皮質ステロイド（> 4 mgの毎日のデキサメタゾン同等物）または他の免疫抑制薬 治験薬投与の14日以内。 トシリズマブとベドリズマブは、活動性自己免疫疾患がない場合の吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量と同様に許可されています

  • コントラストアレルギーのためにコルチコステロイドによる前投薬が必要な被験者は、この制限から除外され、登録を進めることができます
• 以前にα-PD-1および/または抗CTLA-4を受けたことがある患者は、そのような治療のグレード2以上の有害事象（AE）の副作用が継続していない限り、対象となります。 -副腎および甲状腺機能不全に対する継続的な生理学的補充用量は、プロトコルで許可されています
• -現在、がん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法）または治験中の抗がん剤（承認された標的療法との同時治療は許可されています）を受けています。
• 妊娠中または授乳中の女性
• -主要な医学的、神経学的または精神医学的状態を持ち、研究を完全に遵守できないと判断された被験者 治療または評価は登録されるべきではありません
• 肺炎の既往歴のある患者
• -活動性感染の証拠=治験薬治療の開始前7日以内（研究への参加に必要な基礎となる腫瘍の種類に関連すると推定されるウイルス感染には適用されません）
• -感染症の予防のための生ウイルスを含む非腫瘍学ワクチンの使用 治験薬の12週間前
• 急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査
• -抗レトロウイルス療法（ART）で完全に免疫適格であっても、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性であるという既知の歴史-組み合わせたニボルマブまたは独自の毒性スペクトルに対する免疫応答に対するHIVの未知の影響によるHIV患者におけるこれらの薬物の
• 薬物成分を研究するためのアレルギーの病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• 非自発的に投獄された囚人または被験者
• -精神医学的または身体的（感染症など）の病気の治療のために強制的に拘留されている被験者