血行力学的病変の重要性の評価における FFR と iFR の比較 (FiGARO)

研究の背景と理論的根拠 冠動脈疾患 (CAD) は、先進国における死亡および障害の最も頻繁な原因です。 CAD を検出するための主な診断方法は、冠動脈造影 (CAG. しかし、CAG と境界狭窄 (管腔狭窄の 40 ～ 70%) における実証済みの血行動態の重要性との相関関係は、わずか約 50% です。 流量制限病変を検出するための主な方法は、フラクショナル フロー リザーブ (FFR) です。 FFR は、遠位圧 (Pd) を近位圧 (Pa) で割った値として計算されます。 血行動態の有意性のカットオフは 0.8 以下です。 病変評価のための FFR の使用は、2014 年からの冠動脈インターベンションに関するヨーロッパのガイドラインで I A の推奨レベルを持っています。 FAME の追跡調査では、FFR 測定を定期的に使用することで、冠動脈インターベンションのコストが 2 年間にわたって減少したことが明らかになりました。 その理由は、最初のステント移植の発生率が低いことの直接的な結果として、移植されるステントの量が少なくなり、ステント内再狭窄の処置数が減少することです。 FAME-2試験では、保存的治療を受けた患者と比較して、冠動脈インターベンションで治療されたFFRが0.8未満の患者では、緊急の血行再建術の発生率が低いことが示されています。 この研究は、安全上の理由から、死亡エンドポイントに到達する前に暫定的に中止されました。

適切な FFR 測定の重要な条件は、最大の血管拡張です。 圧力測定のみに基づくこの状態のマーカーがないため、アデノシン投与によって到達したと推測することしかできません. この仮定には多くの制限があります。 何よりも、適切な静脈内および冠動脈内アデノシン投与の技術は厳格な規則に従わなければならないため、誤って行うことができ、同じ場合に間違った結果につながる. さらに、内皮機能が損なわれると、アデノシン投与に対する反応が低下します。 この状況は、偽陰性の FFR 結果につながる可能性があります。 ＣＡＤ患者は、血管拡張刺激に対する反応の低下を引き起こす重大な内皮機能障害を頻繁に有する。 内皮機能不全は、指の虚血誘発性血管拡張を測定するEndoPAT（Itamar Medical、Israel）という名前のシステムによって分析されます。 テストされたことのない仮説は、適切な内皮機能 (HO-1、ヘモキシゲナーゼ-1、および ENOS、内皮 NO シンターゼ) で重要な役割を果たす酵素の遺伝子の多型が、アデノシン誘発性血管拡張とそれに続く FFR 測定にどのように影響するかということです。 これらの多型は、CAD 患者の集団では珍しくありません (そのような患者の 40 ～ 50% に見られます)。

FFR 測定の別の可能な制限は、冠状動脈の血流の種類です。 冠状動脈狭窄、プラークの粗さ、または内腔の鋭角が存在する場合、流れのタイプは層流から乱流に変化する可能性があります。 このタイプの流れは、アデノシン投与によって誘発された充血中にも加速されます。 それはエネルギーの損失につながり、狭窄の背後にある圧力低下を誇張します。このため、狭窄の重症度に比例しない場合があります。 この状況は、理論的には偽陽性の FFR 測定を引き起こす可能性があります。 この質問に答えるために、研究者は、層流と乱流を区別できる内皮せん断応力 (ESS) と、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) による形態学的指標 (プラーク表面、プラークの離心率、管腔容積、管腔形状) を分析します。

生理学的に重要な狭窄を識別することができる新しい指標が最近報告されました。 瞬時無波比（iFR）です。 この技術は圧力勾配も使用しますが、FFR とは異なり、iFR は、微小血管抵抗が自然に低く安定している拡張期の特定の段階 (いわゆる「無波期」) でのみ圧力 (狭窄の近位および遠位) を比較します。 .

iFR のカットオフ ポイントは 0.9 です。 FFR と iFR の相関は、すべての病変で 80% から 90% です。 ただし、カットオフポイントに近い FFR と iFR の相関関係は 50% ～ 60% にすぎません。 境界病変の血行力学的重要性を推定することがこれらの技術の主な適応であるため、これはかなり注意が必要です。 FFR と iFR の不一致は、非常に混乱を招き、病変の血行力学的評価を思いとどまらせる可能性があります。

現在、FFR は、ガイドラインでサポートされている狭窄血行動態評価のための唯一の侵襲的方法です。 ただし、iFR はより速く、より簡単で安価であり、これらの理由から、より多くの患者のより多くの病変に使用でき、日常診療における冠動脈インターベンションの血行力学的ガイダンスの不十分な浸透の状況を改善できます。 さらに、ますます多くの証拠が、iFR の概念が冠状動脈の実際の状況に近づく可能性があることを示唆しています (非生理学的な血管拡張を回避します)。 FFR 自体には 10% の変動係数があることが示されています。 これは、カットオフ ポイント付近で FFR が iFR と同じくらい、あるいはそれ以上に間違っている可能性があることを意味します。 さらに、最新の研究では、iFR の方が FFR よりも CFR (冠動脈血流予備能) との圧力に基づく診断の一致が優れていることが示されています。 研究者は、アイオワ大学と緊密に協力して、流量測定の質を向上させる新しい技術を開発してきました。 動物実験でのテストに成功しました。 これは、血管内ドップラー信号処理の新しい方法であり、より信頼性の高い速度曲線エンベロープ取得を実現します。 このソフトウェアの改善により、心周期の任意の段階でリアルタイムの微小血管抵抗を瞬時に監視できます。 瞬時無波期間中の検出は、独自の iFR 計算の検証として使用できます。 このシステムは、最小の微小血管抵抗で正確に同相を測定できるため、iFR 測定自体も改善される可能性があります。 波のない期間中の抵抗の測定は iMR (瞬間微小血管抵抗) と呼ばれ、以前の試行中に測定されたことはありません。 この指標は、低抵抗時の圧力勾配を測定する方法 (FFR または iFR) を区別するのに非常に役立ちます。

さらなる目標は、ドップラーを使用する必要なく、圧力測定のみに基づいて最小の微小血管抵抗を検出できる次世代のソフトウェアを開発することです。 それは、冠動脈病変の血行力学的評価のための非常に正確で簡単な方法を提供することができます. このソフトウェアは、総合教育病院 (冠動脈内圧と血流の両方が測定される場所) で行われる人間の研究でテストおよび検証する必要があります。 その臨床的利用可能性は、国際協力センターによってテストおよび検証されます (ここでは、圧力指数、FFR および iFR のみが測定されます)。 外国のセンターは、アイオワ大学のコアラボに送られる冠動脈OCTも検査し、プラハで行われる遺伝子分析のために血液サンプルを収集し、その可能性に応じて、EndoPATによる内皮機能不全も検査します。

米国アイオワ州アイオワ大学は、OCT 測定を分析し、3D 血管再構成を実施します。 この大学には、血管造影と光コヒーレンストモグラフィーに基づく冠状動脈の独自の 3D 再構成を行う世界的に有名なチームがあります。 この機関は、プラーク表面の自動分析も行います。

仮説:

1. 微小血管抵抗のレベルは、微小血管抵抗のより低くより安定した段階で行われた測定 (FFR または iFR) のタイプを区別するために使用できます。 この比較により、FFR 測定値と iFR 測定値の不一致を説明できる可能性があります。
2. 新しいソフトウェアに基づいて、圧力測定のみを使用して、微小血管抵抗が最も低い期間を自動的に検出することが可能になります。 これにより、FFR 測定と iFR 測定の両方の精度が向上する可能性があります。
3. プラークの破裂、びらん、プラークの形状の不規則性、および分岐点付近にあるプラークは、血流の乱れを引き起こします。 この加速された圧力低下は、偽陽性 FFR につながる可能性があります。
4. 内皮機能障害によって引き起こされる不十分な血管拡張は、FFR の偽陰性につながる可能性があります。
5. 内皮機能障害は、血管拡張に重要な役割を果たす遺伝子（ENOS、HO-1）にリスクタイプの多型を有する患者でより頻繁に見られる可能性があります。

臨床診療における目的と期待される影響

1. 新しいソフトウェア (アイオワ大学と協力して著者の職場で開発された) を使用して、冠動脈狭窄の機能評価のための 2 つの方法 (FFR と iFR) のどちらが微小血管抵抗の低いレベルで測定を実行するかを決定します。 このソフトウェアは、微小血管抵抗をリアルタイムで測定できます。
2. フロー解析を行わずに冠動脈内圧のみに基づいて、微小血管抵抗レベルを検出するための新しいバージョンのソフトウェアを開発する。 これにより、圧力ベースの測定値の両方の精度が大幅に向上し、圧力ベースの測定値と流量ベースの CFR の間の相関が高まる可能性があります。
3. 冠動脈狭窄の機能評価中のFFRとiFRの不一致に対する内皮機能不全とプラーク形態の潜在的な影響を研究すること。
4. 内皮機能不全に対する遺伝子多型の影響を研究する

方法研究デザイン冠動脈造影に適した安定狭心症の患者は、研究に適しています。 研究には 250 人の患者を含める予定です (プラハの総合大学病院から 50 人、協力センターから 200 人)。

冠動脈の機能検査。 冠動脈造影は、冠動脈アテローム性動脈硬化症の重症度と程度を検出するための最初の手順として実行されます。 40 ～ 80% (CAG に基づく) の狭窄は、形態学的および機能的検査に適しています。 圧力および流量測定用のコンボ ワイヤー (Volcano Corp.、米国) が病変の後ろに導入され、基礎血流状態中に基礎指数が測定されます。ドップラー分析、iMRによって証明された微小血管抵抗。 アデノシンは、現地の慣例に基づいて、ボーラス（240μg）として冠動脈内に、または持続注入（140μg/kg/分）で投与されます。 充血指数が測定されます：最大流速、CFR、FFR、HSR（充血性狭窄抵抗。 協力センターは圧力測定 (FFR、iFR、Pd/Pa) のみを実行し、プラハの総合教育病院でさらなる分析 (新しいソフトウェアを使用した iFR のオフライン計算) のために生データを送信します。

冠動脈の形態学的検査 病変の形態学的評価は、OCT (St. ジュード・メディカル社）。 カテーテルは狭窄の後ろに配置されます。 プルバックは、造影剤のフラッシング中に行われます。 OCT 測定は、病変および参照セグメント内の管腔サイズを適切に測定することにより、最適な治療戦略を選択するのに役立ちます。 PCI は、地域の慣行に従って実施されます。 OCT は処置後に結果を確認するために使用できますが、この 2 回目の検査は研究の一部ではありません。

より詳細な分析は、3D 冠状動脈再建のセンターとしてよく知られているアイオワ大学の 3D 血管再建から行われます。 この大学の科学チームは、冠状動脈の 3D 再構成に関する 2 つの米国特許を取得しています。

冠状動脈の 3 D 再構成の方法論 プルバック開始の直前に 2 面血管造影図を撮影し、それぞれ少なくとも 1 心周期をカバーします。 それらは、動的計画法のアプローチによって、予想される引き戻し軌道に沿ってカテーテル経路を自動的に抽出するために使用されます。 既知のイメージング ジオメトリから、それぞれの血管セグメント内のカテーテル パスの正確な 3-D モデルが、拡張末期の心位相に対して生成されます。 OCT 取得では、電動プルバックにより一定のプルバック速度が保証されるため、各 OCT 画像フレームを 3-D カテーテル軌道モデルの特定の位置に評価することができます。 OCT フレームの相対および絶対方向は、IVUS (血管内超音波) 画像の 3-D で絶対方向を確立するために以前に報告されたシステムを使用して決定されます。 視覚化は、派生した輪郭データを VRML (Virtual Reality Modeling Language) で自動エンコードすることに基づいています。 従来のOCT再構成システムとは対照的に、血管の曲率を実際に考慮して、管腔の寸法やプラークキャップの厚さなどの定量的データを輪郭データから導き出すことができます。 隣接する等高線間のスペースが補間されて、ボリューム要素が形成されます。 プラーク キャップの位置では、血管セグメント全体またはその任意の部分を統合すると、キャップの内表面と外表面によって囲まれたプラーク キャップの総体積が得られます。 定量化値は頂点ごとのカラー エンコードによって VRML モデルに含めることができるため、医師による病変または介入の結果を簡単かつ迅速に視覚的に評価できます。

内皮せん断応力解析。 血管セグメントに沿った局所的な流体力学特性を分析するために、再構成された動脈セグメントで定常流計算流体力学（CFD）分析が実行されます。

内皮機能障害の検査。 内皮機能不全は、ＥｎｄｏＰＡＴ（Ｉｔａｍａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ、イスラエル）という名前のシステムによって測定される。 EndoPAT は、末梢動脈床の動脈緊張の変化を非侵襲的に測定するために、末梢動脈緊張信号 (PAT) を使用します17。

HO-1およびENOSの遺伝子における多型の遺伝子分析 患者のDNAは、標準的な技術を使用して末梢血白血球から分離されます。

統計分析 データは前向きにデータベースに保存され、ソフトウェア JMP®10.0.0 を使用して処理されます。 Copyright © 2012 SAS (Statistical analysis software) Institute Inc. (http://www.jmp.com) は専門の統計学者と協力して作成されました。