グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症におけるゲニステインアグリコンの効果

グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症 (GIOP) は、グルココルチコイド使用の主要な副作用の 1 つで、骨折のリスクが増加します。 グルココルチコイド療法は、骨量、糖質および脂質代謝、甲状腺機能に影響を与え、認知機能の低下にも関与しています。 この研究では、天然のアプローチである大豆由来のイソフラボン、すなわちゲニステインが使用されます。 ゲニステインは、閉経後の女性の骨密度を維持するのに効果的であることが証明されており、高い安全性プロファイルを持っています. ゲニステインは、甲状腺機能に干渉することなく、心血管マーカー、脂質および糖質代謝マーカーを改善することもできました.

グルココルチコイドの使用に関する治療ガイドラインが確立されており、プレドニゾロンを 1 日 5 mg で 3 か月以上投与する場合は、骨塩密度 (BMD) を定期的に監視する必要があり、骨粗鬆症を予防するための治療を開始する必要があるとアドバイスされています (American College of Rheumatology) ）。 グルココルチコイドで治療されているすべての患者の管理には、ビタミン D とカルシウムも推奨されます。 ビスフォスフォネートは、グルココルチコイドによる骨量の初期損失を防ぐことができるため、この障害の予防と治療のために考慮する必要があります。 アレンドロネート、リセドロネート、およびゾレドロン酸は、ビタミン D およびカルシウムで観察されたものよりも大きな効果で、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症における BMD の損失を防止および逆転させることが示されました。 実際、ビスフォスフォネートは、ビタミン D 治療のみで観察された場合よりも 2 倍大きい BMD の改善を誘発します (それぞれ 4.6% 対 2.0%)。 同化療法は、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療にも使用されます。 テリパラチドは、アレンドロネートよりも BMD を大幅に増加させ、脊椎骨折のリスクを大幅に低下させます。 これらの証拠となる臨床試験とガイドラインがあっても、患者の骨量減少は一般的に十分に管理されていません。 グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症では、治療を受けていない女性の閉経後骨粗鬆症よりも高い BMD で骨折も発生します。 したがって、閉経後骨粗鬆症の治療に関するガイドラインはグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症には適用できず、患者は標準偏差 -1.0 から -1.5 の BMD T スコアで治療されるべきです。 さらに、脊椎骨折は無症候性である場合があり、治療前に放射線診断が必要になることがよくあります。

グルココルチコイド曝露の初期段階では、骨吸収が増加します。 グルココルチコイドは、成熟骨芽細胞の形成を阻害するだけでなく、これらの細胞型のアポトーシスを活性化します。 破骨細胞の成熟の調節に関与する重要な因子であるオステオプロテグリン (OPG) の発現は、グルココルチコイドによっても減少し、破骨細胞形成が増加します。 したがって、骨芽細胞形成の減少と破骨細胞成熟の増加の組み合わせは、グルココルチコイド治療中の骨損失の加速につながります。 グルココルチコイド治療を受けた患者の骨リモデリングプロセスのより正常なバランスを回復するために、破骨細胞および骨芽細胞の活性を調節する治療法が必要とされています。

グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の合理的な治療法は、重要な抗骨粗鬆症および抗骨折活性と、グルコースおよび脂質代謝の変化、心血管リスクの増幅、甲状腺および認知機能の障害を含むこの治療のいくつかの望ましくない影響に対する積極的な作用を組み合わせるべきです。関数。

ゲニステインアグリコンは、グルココルチコイドによって誘発される代謝障害に挑戦するための革新的な治療弾丸です。 近年試験されたアナボリック化合物の中で、ゲニステイン アグリコンは、ゲノム経路および非ゲノム経路を介して作用し、骨形成を刺激し、骨吸収を減少させることができる有望な薬剤と思われます。 ゲニステインは、植物界の特定のマメ科植物に少量含まれるイソフラボンです。 ゲニステインは、さまざまな細胞タイプでERアゴニストとアンタゴニストの両方の活性を持ち、ERを介した遺伝子活性化においてプロモーター特異的な方法で働きます。 骨細胞に対する直接的および間接的な作用に由来する骨代謝に対するゲニステインの効果は、骨芽細胞の骨形成の刺激および破骨細胞の骨吸収の阻害に要約することができる。

ゲニステインがグルココルチコイド受容体のトランス活性化を阻害し、p53 およびユビキチン経路を介してグルココルチコイド受容体複合体のプロテオソーム分解を誘導する可能性があることが実証されています。 別のメカニズムには、細胞内核輸送の制限とグルココルチコイド受容体の再利用を介したチロシンキナーゼ阻害剤としてのゲニステイン活性が関与し、骨に対するグルココルチコイドの効果が順番に阻害される可能性があります。 ラット モデルでは、メチルプレドニゾロンによる骨量減少と大腿骨頭の骨壊死に対するゲニステインの防腐効果を調べました。 私たちの研究では、ゲニステインはグルココルチコイドと同時投与された場合、大腿骨頭の骨粗鬆症および骨壊死を予防することに成功しました。 イソフラボンは、メチルプレドニゾロン治療群よりも統計的に骨ミネラル密度と含有量を維持し、ビヒクル群と同等の有効性を示しました。 メチルプレドニゾロンと併用投与されたゲニステインは、メチルプレドニゾロン群と比較して大腿骨の破裂に対する抵抗性を統計的に維持し、軟骨の正常な構造と、大腿骨頭によく組織化されたマトリックスを持つ皮質骨と海綿骨の両方を保存しました.

骨粗鬆症に対する保護効果に加えて、ゲニステインは心血管系にプラスの影響を与え、心血管リスクの予測因子を減らし、内皮機能を改善し、グルコースと脂質の代謝を改善することが示されています. さらに、ゲニステインは中枢神経系で有益な活性を有し、海馬を損傷から保護します。

グルココルチコイドによって損なわれる可能性のある甲状腺機能に対するゲニステインの影響に関して、最近の臨床試験では、閉経後の女性の甲状腺関連マーカーに対する純粋なゲニステイン アグリコン (54 mg/日) の 3 年間の投与の影響が評価されました。 具体的には、甲状腺ホルモン受容体と甲状腺ホルモン酵素の変化、甲状腺ホルモンの血中濃度と甲状腺自己抗体が評価されました。 この研究の結果は、ゲニステイン アグリコンを毎日摂取しても、循環する fT4 (遊離チロキシン)、fT3 (遊離トリヨードチロニン)、および TSH (甲状腺刺激ホルモン) レベルを変化させないことを示しました。さらに、ゲニステイン アグリコンを 3 年間投与しても、甲状腺ホルモン産生に関与する酵素、甲状腺ホルモン自己抗体、および甲状腺ホルモン受容体の発現に影響を与えず、ゲニステインが閉経後の女性の甲状腺機能を変化させないようであることが確認されました。

この臨床的および前臨床的観察を総合すると、研究者はグルココルチコイド関連の副作用の管理におけるゲニステインの役割を仮説化する.