非明細胞腎細胞癌患者におけるニボルマブとカボザンチニブの併用に関する研究

包含基準:

• 署名および日付入りの IRB 承認のインフォームド コンセント フォーム
• 病理学的または組織学的に確認された切除不能な進行性または転移性nccRCC
• -アジュバント設定での治療を含む、0または1の以前の全身療法
• 代表的なホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍標本、または関連する病理レポートを伴う、RCC の確定診断を可能にする新鮮凍結組織標本の入手可能性。 標本は、原発腫瘍の外科的切除または生検、または転移病変の生検または切除によって収集することができます。
• -RECIST 1.1で定義されている測定可能な疾患
• 18歳以上
• KPS≧70
• 有害事象（AE）が臨床的に有意でないか、支持療法で安定していない限り、ベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v4までの回復。

• 14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能 最初の研究治療の前：

  • ANC ≥ 1500 細胞/μL (サイクル 1、1 日目の 2 週間前に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし)
  • G-CSFを含まない白血球数が2500/μL以上かつ15,000/μL以下
  • リンパ球数≧500/μL
  • -血小板数≥100,000 /μL（サイクル1、1日目の2週間前に輸血なし）
  • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（サイクル1、1日目の2週間前に輸血なし）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3 x正常上限（ULN）。 -ALP ≤ 5 x ULN 患者に骨転移が記録されている場合。
• -血清ビリルビン≤1.5 x ULN。 -血清ビリルビンレベルがULNの3倍以下である既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。
• 血清アルブミン≧2.8g/dl
• -血清ビリルビンレベルがULNの3倍以下である既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。
• INR および aPTT ≤ 1.3 x ULN • 試験治療の初回投与から 14 日以内。これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
• -クレアチニン≤2.0 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥30mL /分
• 閉経後（12ヶ月の無月経）または外科的不妊症（卵巣および/または子宮がない）ではない女性の場合：年間1％以上の失敗率を持つ少なくとも1つの方法を含む、2つの適切な避妊方法を使用することに同意する
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)
• 性的に活発な受胎能のある被験者とそのパートナーは、研究期間中および最終投与後 5 か月間、医学的に認められた避妊法 (例えば、男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法) を使用することに同意する必要があります。女性の場合は治療を、男性の場合は7か月間研究します。
• 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 出産の可能性のある女性は、妊娠可能な閉経前の女性（すなわち、上記のように外科的に無菌である女性を除いて、過去 12 か月間に月経の証拠があった女性）と定義されます。

ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。

• -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名している必要があります。

除外基準:

• 高用量のIL-2、抗CTLA-4、抗PD1、および抗PD-L1剤を含む免疫療法剤による前治療
• -非淡明細胞RCCに対するカボザンチニブによる前治療
• -治療の2週間以内に任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤の受領。
• -治療開始から4週間以内の抗がん抗体、細胞傷害性抗がん療法、またはその他の治験薬の受領
• -脳または脊髄の既知の悪性腫瘍または軟髄膜疾患
• -鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません
• -コルチコステロイドによる全身治療（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬 治験薬の初回投与前の14日以内。 自己免疫疾患がない場合、吸入ステロイドおよび副腎置換ステロイド > 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンが許可される
• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）
• -制御されていない高カルシウム血症（≥ 1.5 mmol/L イオン化カルシウムまたは Ca ≥ 12 mg/dL または補正血清カルシウム ≥ ULN）またはビスフォスフォネート療法またはデノスマブの継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症
• -研究治療の初回投与前2年以内の別の悪性腫瘍の診断、ただし、表在性皮膚がん、または限局性で低悪性度の腫瘍が治癒したとみなされ、全身療法で治療されていない場合を除く
• 妊娠中および授乳中の女性キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• HIV感染歴
• 活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎に感染している患者
• -ニューヨーク心臓協会の心疾患（クラスII以上）、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈、不安定狭心症、またはEF <50％などの重大な心血管疾患
• -維持された血圧（BP）として定義される制御されていない高血圧 最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期150 mm Hg以上または拡張期100 mm Hg以上
• -上記の基準を満たさない既知の冠動脈疾患、うっ血性心不全の患者は、適切な場合は心臓専門医と相談して、治療する医師の意見で最適化された安定した医療レジメンでなければなりません
• -試験治療の初回投与前8週間以内の大手術（例、GI手術、脳転移の除去または生検）。 大手術による完全な創傷治癒は、最初の投与の 1 か月前に発生し、小規模な手術 (単純な切除、生検、抜歯など) による場合は、最初の投与の少なくとも 10 日前に行われている必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -サイクル1、1日目の前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） サイクル1、1日目前の6か月以内
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• 胃腸閉塞の臨床徴候または症状、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
• 穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部自由空気の証拠
• -腹腔瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴のある患者 研究登録前の6か月以内

• 安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害

  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
  • 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
• フレデリカ式（QTcF）によって計算された補正QT間隔 研究治療の最初の投与前28日以内に心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超える約 3 分の検査は、最初の ECG 後 30 分以内に実施する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均を使用して、適格性を判断します。
• 錠剤やカプセルを飲み込めない
• -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症
• -医療レジメンへの非遵守の歴史を持つ患者、または潜在的に信頼できないと考えられる、または研究全体を完了することができない患者

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン（現地の適用ガイドラインによる）は許可されています
  • 低用量低分子量ヘパリン（LMWH）は許可されています
  • -LMWHの治療用量または直接因子Xa阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法は、研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量のLMWHを投与されている既知の脳転移のない被験者で許可され、臨床的に-抗凝固レジメンまたは腫瘍からの重大な出血性合併症
• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状
• 被験者は主要な血管に浸潤または包囲している腫瘍を持っています
• -被験者は、胃腸管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する
• コントロール不良の高血圧（最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期150mmHg以上または拡張期100mmHg以上）
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。 研究では、緩和のための放射線が許容されます。