早期移植片機能不全患者における移植後 3 ヶ月から 12 ヶ月までのベラタセプトによる CNI の一過性置換 (TRANSIBELA)

腎移植における標準的な維持療法は、カルシニューリン阻害剤 (CNI: シクロスポリンまたはタクロリムス) と代謝拮抗薬 (ミコフェノール酸モフェチル (MMF) またはミコフェノール酸 (MPA)) を組み合わせたものです。 1980 年代の CNI は、最初の 1 年間で急性拒絶反応の発生率を劇的に下げることで、腎移植を可能にしました。 現在、腎移植の主な制限は、慢性移植片機能障害の発生です。 患者の半分は機能移植片で死亡しますが、残りの半分は透析に戻り、再移植が必要になります。 逆説的に、CNI は慢性移植片機能障害の主な原因として特定されています。 実際、これらの分子は、腎臓内の血行動態を調節する血管収縮作用による急性および一過性と、広範な線維症による慢性の両方で腎毒性を示します。 1990 年代後半、新しいクラスの免疫抑制剤、哺乳動物のラパマイシン標的 (mTor) 阻害剤 (シロリムスおよびエベロリムス) の開発に伴い、CNI を使用しないプロトコルが開発されました。 これらの治療の望ましくない影響と、ドナー特異的抗体 (DSA) 抗体の出現に関連する慢性拒絶反応の発生により、結果は期待外れでした。

最後に、2000 年代半ばに、主な共刺激分子 (CD28) のリガンドをブロックする融合タンパク質 (CTLA4-Ig) belatacept が登場しました。 第 III 相プリンセプス アッセイ (BENEFIT) では、この分子を移植 (de novo) 後の維持治療として MMF (CNI なし) と組み合わせて使用​​しました。 CNI の対照群と比較して、belatacept を投与された患者は 1 年からより良好な腎機能を示し、7 年後の生存率 (移植片および患者) は良好でした。 これらの利点は、一方では CNI の欠如によるものであり、他方では、ベラタセプト群における DSA の発生率の低下によって示される同種免疫応答の非常に良好な制御によるものでした。

これらの優れた結果にもかかわらず、主に 2 つの理由から、ベラタセプトは腎移植のゴールド スタンダードにはなっていません。 まず、de novo で使用する場合 (BENEFIT のように)、「共刺激遮断耐性」として知られる早期拒絶反応が有意に発生します。 2 つ目の問題は医療経済です。 実際、これまでに良好なデータが蓄積されているにもかかわらず、フランスおよびほとんどの国では、ベラタセプトは販売承認を得ていますが、費用に対して不十分であると見なされているため、社会保障政策によってサポートされていません (病院を必要とする IV 投与に関連)。毎月の環境）。

したがって、どのレシピエントがこの分子からより多くの利益を得られるかを正確に把握することが重要です。 限界/「拡張基準」ドナーの質が悪いために移植片の初期機能が不十分な患者、多くの場合高齢者は、de novo ではなく、CNI の代わりに 3 か月後にベラタセプトを使用する良い指標です。 この変換により、ほとんどの場合、これらの患者の腎機能をはるかに許容できるレベルまで大幅に改善することができます。これは、拒絶の観点から費用をかけずに安定した状態を維持することができます (おそらく移植との時間間隔のため)。 この状況では、いくつかのシリーズが 80 から 100% の範囲の成功率を報告し、拒絶率は 0 から 20% の間でした。 失敗は、ほとんどの場合、非一次移植片機能を持つ患者によるものです。

現在、変換後、ベラタセプトは常に無期限に維持され、最も頻繁に MMF に関連付けられています。 この使用により、かなりのコストが発生し、実際、他の患者のベラタセプトへのアクセスが制限されます。 この実践は、CNI の慢性腎毒性が慢性移植片機能不全の原因であるという支配的な考えに基づいています。

しかし、腎内血管新生の血行力学的変化によって媒介される可逆的な急性毒性は否定できないが、慢性的、累積的、不可逆的な CNI 毒性の重要性と現実さえもが過去 10 年間疑問視されてきた。慢性移植片機能障害を説明する抗体 (DSA) 拒絶反応が実証されました。 CNI の慢性毒性は、最初の 1 年間は拒絶反応を防ぐために高用量が必要であるが、それ以降は不確実な場合に考えられます。

したがって、研究者らは、移植後 3 か月の時点で移植片機能が不十分な患者では、移植後 3 ～ 12 か月の CNI の一時的な置換によって、ほとんどのベラタセプトの利点が得られると想定しています。

実際、慢性病変を呈する「拡張基準」移植片（限界ドナーに由来する）を最も頻繁に受け取ったこれらのしばしば高齢の患者では、CNI誘発腎内血管収縮は、虚血の状況で不可逆的な病変に容易に発展する可能性があります。 -移植片自体に固有の再灌流。 移植後 1 年で、最小用量での CNI の再導入は、腎機能を中程度にしか変化させず、腎機能を長期的に維持することができました。

この研究の目的は、生後 3 か月で機能が低下している患者におけるこの一時的な治療戦略 (移植後 3 ～ 12 か月) の実現可能性を実証することです。

移植後3か月から、患者はCNIを停止できるようにするベラタセプトによる治療を9か月（フェーズ1）受けます。 その後、CNI が再導入され (フェーズ 2)、6 か月のフォローアップ期間が設けられ、この戦略の実現可能性を判断できるようになります。

ベラタセプトは、移植に成功した唯一の生物療法です。 しかし、この治療法は、提起された制限のために、まだ明確な場所を見つけていません. 私たちのプロジェクトは、実用的な問題を研究することです。研究者は、初期の機能障害のコンテキストで早期に導入した後、利点を維持しながらベラタセプトを停止できますか. この研究の決定的な貢献は、報告されていないベラタセプトによる一時的な治療の概念を証明することです。 医療経済への影響は大きく、特に病院での投与のために、ベラタセプトによる長期治療の費用は従来の治療よりもはるかに高くなります。

二次的な目的は、制御性 T リンパ球の絶対量と相対量の進化をフローサイトメトリーで測定することです。 実際、この必須リンパ球集団に対するベラタセプトの悪影響は、依然として非常に物議をかもしています。