造血細胞移植後の骨髄性疾患再発に対する CIML NK 細胞注入の第 1 相試験

包含基準:

• -AML、MDS（JMMLを含む）またはMPN（CMML、骨髄線維症またはMDS / MPN）の再発または移植後持続。 疾患の再発または持続は、形態学、フローサイトメトリー、骨髄における最小の残存疾患または疾患を定義する突然変異の検証済み検査、または非免疫特権髄外部位によって測定可能な疾患として定義されます。
• 計画された NK 細胞注入前の 4 週間以内、および免疫抑制の完了後少なくとも 2 週間以内の疾患の持続は、成人患者と小児患者の両方で幹細胞移植後 2 か月を超える限り、徐々に減少します。 免疫抑制テーパー完了後 2 週間が、最新の幹細胞移植から 2 か月以内である場合、フルダラビン/シクロホスファミドによる化学療法は、移植後少なくとも 2 か月以内に開始する必要があります。 成人の場合、最新の移植がハプロ同一または HLA 適合幹細胞移植である限り、2 回目の移植後の疾患の持続は許容されます。 小児科コホートでは、2 回目の移植後の疾患の持続または再発は、最新の移植が半数一致または一致した関連ドナー SCT である限り許容されます。
• 利用可能な元のドナー（成人向けの最新のハプロ同一性またはHLA一致幹細胞移植に使用されたものと同じドナー、または小児科用の最新の一致した関連ドナーまたは関連ハプロ同一性ドナーに使用されたものと同じドナー）は、動員されていない収集を希望し、適格です。
• 年齢は1歳以上。
• ECOGパフォーマンスステータス≤2。 小児科コホートの患者の場合、これはランスキー (16 歳未満の患者) またはカルノフスキー (16 歳以上) のパフォーマンス ステータスが 50 以上に相当します。
• -細胞注入前の4週間以内に20％以上のドナー由来のT細胞キメリズム。
• -細胞注入前の4週間以内に骨髄への関与が80％以下の患者。 ヒドロキシウレア、デシタビンまたはシタラビンなどの薬剤は、研究登録と細胞注入の間の芽球の上昇を制御することができます。
• -GVHDの全身コルチコステロイド療法はありません（プレドニゾンの≤5mgまたは非GVHDの全身ステロイドの同等の用量、非自己免疫の適応症は許可されています）細胞注入の少なくとも4週間前。 タクロリムスやシロリムスなどの全身性 GVHD 予防薬を服用している患者は、細胞注入前に少なくとも 4 週間はこれらの薬を中止する必要があります。
• 他の全身薬/治療はありません（例： ECP) 細胞注入前に少なくとも 4 週間 GVHD の。
• -患者または法定後見人が書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

• -以下に定義するように、NK細胞注入の2週間以内の適切な臓器機能：

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 施設の正常上限 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は ULN の 3 倍未満)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 機関ULN
  • 血清クレアチニン≤2.0mg/dL
  • O2 飽和度: 室内空気で 90% 以上
  • LVEF >40%。 移植前の ECHO の時点からの心血管機能の変化の臨床的証拠がない場合、それを繰り返す必要はありません。 それ以外の場合は、NK 細胞注入の 2 週間以内に ECHO を繰り返す必要があります。
• 出産の可能性のある女性のみに対する陰性の妊娠検査。
• 発育中のヒト胎児に対する CIML NK 細胞と IL-2 の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および最後の IL-2 投与から 4 か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• 免疫特権部位を含む髄外再発（例： CNS、精巣、目)。 髄外再発の他の部位（例： 皮膚白血病、顆粒球肉腫）は許容されます。
• -細胞注入の4週間前（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に治験薬を服用した参加者、または8週間以内に免疫療法を受けた参加者、または4週間以上前または標準で投与された薬剤による有害事象から回復していない人化学療法が14日以上前に行われた。 ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、低用量のシタラビンまたはベネトクラクスを細胞注入前の4週間以内にカウントを制御するために使用することは、研究PIの承認により許可されますが、NK細胞注入に先立つフルダラビンおよびシクロホスファミドの投与の1日前に中止する必要があります（ただし、治験責任医師の見解では、これらの薬剤に起因する進行中の AE がリンパ球枯渇の開始を妨げるものではないことを条件とします)。 標準治療の FLT-3、IDH1、および IDH2 阻害剤を使用している患者は、この治療を続けることができます。 BCRABL 阻害剤または bcl-2 阻害剤による治療は、NK 細胞注入の 2 週間前に中止する必要があり、DLT 期間の終了後に再開することができます。
• -CIML NK注入の8週間以内のドナーリンパ球注入（DLI）の前歴。 この期間より前に投与され、全身治療を必要とする GVHD を引き起こさなかった DLI は、除外基準ではありません。
• -重度（グレード3または4）の急性GVHD、または全身治療を必要とする進行中のアクティブGVHDの以前の病歴。
• 固形臓器移植レシピエント。 -以前の同種HLA一致または不一致の幹細胞移植は、小児科コホートで許可されています。 -以前のHLAが一致した血縁ドナーまたはHLAが一致した血縁関係のないドナーの幹細胞移植は、成人コホートで許可されています。
• -IL-2または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 自己免疫疾患：潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患の既往歴のある患者は、この研究から除外され、症候性疾患の既往歴のある患者も同様です（例えば、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎 [例えば、ウェゲナー肉芽腫症])、および自己免疫起源と考えられる運動神経障害 (例えば、 ギラン・バレー症候群および重症筋無力症）。 橋本甲状腺炎の患者は研究に参加する資格があります。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -NK細胞注入の前に重篤な病気を発症した患者は、フルダラビンおよびシクロホスファミドコンディショニングの投与を禁忌とします。 そのような病気から回復した患者は依然として適格である可能性がありますが、これは研究 PI で確認する必要があります。 回復のタイミングによっては、再度骨髄検査が必要になる場合があります。 NK 細胞注入の予定日に重症化した患者は、予定の 0 日目から 48 時間以内に NK 細胞注入を行うことができない場合は除外されます。
• 妊娠中の女性は、CIML NK 細胞および IL-2 の未知の催奇形性リスクと、Flu/Cy 化学療法レジメンによる催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されます。 CIML NK細胞とIL-2による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこの研究で治療を受けている場合は、母乳育児を中止する必要があります.
• HIV陽性の参加者は、この研究で使用された抗レトロウイルス剤との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• コントロールされていない活動性の B 型肝炎または C 型肝炎、HIV、または HTLV-1 の患者は、HSCT 後に致命的な治療に関連した肝毒性のリスクが高いため、不適格です。
• 異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の状況を除いて不適格です。 2. 過去 2 年以内に診断および治療を受けた患者: 非転移性メラノーマ、外科的に切除された (全身化学療法を必要としない) 皮膚の扁平上皮癌、および全身化学療法を必要としない非転移性前立腺癌。