急性呼吸窮迫症候群のコロナウイルス病（COVID）-19患者におけるアンギオテンシンII使用の有効性と安全性 (ACES)

COVID-19 は急速に進行するパンデミックであり、全患者の約 5% が集中治療室への入院を必要としています。 COVID-19 に感染した重症患者では、ARDS が 40% で発見され、25% 以上が継続的な腎代替療法を必要とし、10% 以上が血管拡張性ショックを発症します。 現在、支持療法が主な治療法であり、重度の呼吸不全患者の血行力学的サポートと肺保護換気のための輸液と昇圧剤が使用されています。 標的薬、抗ウイルス療法、およびワクチンは、現在も開発および研究されています。 今日まで、どの薬も他の薬よりも推奨する十分な証拠がありません。

アンジオテンシン II は、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) システムの主要な生成物です。 最初に、レニンは、低血圧、交感神経系の活性化、および遠位尿細管へのナトリウム送達の減少によって分泌されます。 その後、レニンはアンギオテンシノーゲンを刺激してアンギオテンシン I に変換します。アンギオテンシン I は、アンギオテンシン変換酵素 (ACE) によってアンギオテンシン II に切断されます。 ACEは、肺内皮および体循環からの内皮によって産生される内皮結合外部酵素です。

アンジオテンシン II には、主に AT-1 受容体を介した血圧上昇による直接的な血管収縮、水の再吸収のためのバソプレシン放出の刺激、および副腎からのアルドステロン放出の刺激など、さまざまな効果があります。 アンジオテンシン II は、アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2_. アンギオテンシン (1-7) には、血管拡張、抗炎症、および抗アポトーシスの特性があります。

RAAS システムは、敗血症の間、過剰または過小に刺激される可能性があります。 肺血管系に関与する疾患。 急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) またはエンドトキシン血症は、ACE 機能を変化させる可能性があります。 調査によると、Ang II と ACE のレベルが低い患者は死亡する可能性が高いことが示されています。 さらに、AT-1 受容体は炎症性サイトカインの増加によってダウンレギュレートされるため、敗血症患者では昇圧反応が低下します。 ARDS を有する COVID-19 患者では、機能的 ACE の欠損に対応する 4 つのメカニズムが提案されています。 まず、アンギオテンシン II の産生が不十分になると、AT-1 受容体の活性化が低下し、血管拡張と低血圧につながります。 第二に、その基質であるアンギオテンシン I の蓄積は、アンギオテンシン I のアンギオテンシン (1-7) への異化作用を引き起こし、さらなる血管拡張を引き起こします。 第三に、アンギオテンシン (1-7) は一酸化窒素 (NO) シンターゼを活性化し、別の強力な血管拡張剤である NO の産生を刺激します。 最後に、機能不全の ACE は、別の血管拡張物質であるブラジキニンの ACE 依存性加水分解を損ないます。 さらに、COVID-19 は、細胞侵入とウイルス複製のために ACE2 受容体に結合することが示されています。 アンギオテンシン II は、マウスとヒトの両方のモデルで、内在化と分解によって ACE2 をダウンレギュレートすることが in vitro で示されています。

したがって、外因性アンギオテンシン II は、血管拡張性ショックを伴う COVID-19 関連 ARDS における強力な血管収縮剤として提案されています。 最近の無作為対照試験を含むいくつかの研究は、アンギオテンシン II が効果的な昇圧剤であることを示しています。 これまでで最大の試験では、321 人の患者が Ang II (n=163) またはプラセボ (n=158) に無作為に割り付けられました。 含まれる患者のほとんどが敗血症でした (80.7%)。 平均動脈圧 (MAP) が 55 ～ 70 mmHg で、0.2 mcg/kg/min 以上のノルエピネフリン相当量を少なくとも 6 時間必要とし、少なくとも過去 24 時間以内に 25 mL/kg のクリスタロイドがあり、次の基準のいずれかを満たしている。心係数が 2.3 L/分を超える、中心静脈酸素飽和度 (ScvO2) > 70%、または中心静脈圧 (CVP) > 8 mmHg。 Ang II に無作為に割り付けられた患者は、プラセボと比較して、75 mmHg 以上の MAP 目標を達成する割合、または 3 時間後の MAP が 10 mmHg 以上増加する割合が高かった (69.9% 対 23.4%; p <0.001)。 アンギオテンシン II を投与された患者は、3 時間後のノルアドレナリン要求量も低く、48 時間後の心血管 SOFA スコアも低かった. その後の事後分析では、アンギオテンシン II を投与された患者は、7 日以内に腎代替療法 (RRT) から解放される可能性が高いことが示されました (38% Ang II 対 15% プラセボ; p = 0.007)。 Ang II の恩恵を受ける可能性のある患者には、急性生理学的および慢性健康評価 (APACHE) II スコアが 30 以上の患者、レニンが上昇し、ベースラインの Ang II レベルが低い患者、および酸素分圧 (PaO2)/フラクションの重度の ARDS 患者が含まれます。吸気酸素 (FiO2) 比 < 100。 2019 年、欧州医療機関は、カテコールアミンやその他の利用可能な昇圧療法の適切な回復と適用にもかかわらず、敗血症性または他の分布性ショックの患者の血圧を上昇させる血管収縮剤としてアンギオテンシン II を承認しました。

ノルアドレナリンは現在、血管拡張性ショックを伴う COVID-19 患者に対する第一選択の昇圧剤として、コンセンサス ガイドラインによって推奨されています。 ARDS および血管拡張性ショックを伴う COVID-19 感染が確認された重篤な成人に対するアンギオテンシン II の使用に関する推奨治療法を発行するには、証拠が不十分です。 したがって、この研究は、最適化された標準治療と追加の昇圧剤としてのアンギオテンシン II の有効性を比較することを目的としています。

COVID-19 感染の重症患者も、炎症反応を調節するためにアナキンラを投与されることがよくあります。 研究者はまた、アナキンラの有無にかかわらず治療を受けた患者のデータを収集したいと考えています.