細胞内免疫チェックポイント CISH をコードする遺伝子が CRISPR 遺伝子工学を使用して阻害されている腫瘍浸潤リンパ球で治療された転移性胃腸癌の研究

包含基準:

• -少なくとも1つの一次標準治療後の進行性疾患を伴う転移性消化管上皮がんの診断。 利用可能な場合、元の診断からのアーカイブされた組織は、研究関連の検査のために取得されます。
• -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患があり、少なくとも1つの病変がTIL生成のために切除可能であると特定されている必要があります（必要な腫瘍組織の最小体積は、単一の塊または断片として1 cm ^ 2です）。疾患反応の指標として。 TIL 生成のための腫瘍の位置と取得に使用される方法 (つまり、 腹腔鏡検査、超音波内視鏡検査など）は、個々の患者の疾患に基づいて決定されます。
• 直径1cm未満で無症状の脳転移が3個以下の患者が適格です。 定位放射線手術で治療された病変は、患者が適格であるためには、治療後 1 か月間臨床的に安定している必要があります。 -外科的に切除された脳転移のある患者は適格です。 患者は全身性ステロイドを受けていてはなりません。
• 脳転移は、神経腫瘍脳転移における応答評価 (RANO-BM) 基準を使用して評価されます。
• 年齢が 18 歳以上 70 歳以下。
• -ECOG 0または1の臨床パフォーマンスステータス。

• -研究登録から3か月以内の血清学的検査（腫瘍収集）：

  • HIV抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている治験治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV血清陽性の患者は免疫能が低下している可能性があるため、研究治療への反応が低く、その毒性の影響を受けやすい可能性があります.)
  • B型肝炎抗原に対する血清陰性、およびC型肝炎抗体に対する血清陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は RT-PCR によって抗原の存在を検査し、HCV RNA 陰性でなければなりません。
  • 抗 HBc、HBV/HCV/HIV-1 NAT、抗 HTLV-I/II、抗 T.cruzi、 ウエスト ナイル ウイルス NAT、アンチ CMV、および RPR。 (注: FDA の Web サイトで更新されているように、他の血液ウイルス検査が必要になる場合があります: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• -研究登録から14日以内の血液学：

  • 絶対好中球数 > 1000/mm^3 フィルグラスチムのサポートなし
  • 白血球≧3000/mm^3
  • 血小板数≧75,000/mm^3
  • ヘモグロビン > 8.0 g/dl。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。

• -研究登録から14日以内の適切な臓器機能：

  • -血清ALTおよびAST≤5.0 x ULN
  • 血清クレアチニン≤1.6mg/dl
  • 総ビリルビンが 3.0 mg/dl 以下でなければならないギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが 2.0 mg/dl 以下。
• 患者が準備レジメンを受ける時点で、以前の全身療法から 4 週間以上経過している必要があり、急性毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。 腫瘍の採取からフルダラビンおよびシクロホスファミドの開始までの間に、疾患に適した標準治療が許可されます。 調査治療は禁止されています。

注：患者は、すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、準備療法の開始から 3 週間以内に軽度の外科的処置を受けている可能性があります。

• -外来の非動員白血球アフェレーシス（3時間の収集）を希望する 腫瘍収集の前に
• -ツインシティ大都市圏（ミネソタ大学から車で1時間以内）に留まることに同意する CISH KO TILの注入後、治療訪問の終了まで（28日目）
• 研究関連の手順を実行する前の自発的な書面による同意

除外基準:

• 胎児または乳児に対する治療の潜在的に危険な影響のため、妊娠中または授乳中。 -出産の可能性のある女性（過去12か月以内の月経および/またはFSH≤40 IU / Lとして定義）は、登録後7日以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければなりません。 予備的化学療法の開始から 7 日以内に、妊娠検査の繰り返し陰性が必要です。
• あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症など）。
• 同時性日和見感染 (このプロトコルで評価される治療は、完全な免疫システムに依存します。 免疫能が低下している患者は、治療に対する反応が鈍く、その毒性に対してより感受性が高い可能性があります)。
• -抗感染症治療を必要とする活動的な全身感染症、凝固障害、またはその他の活動的な主要な医学的疾患。
• 同時全身ステロイド療法。
• -シクロホスファミド、フルダラビン、またはアルデスロイキンに対する重度の即時過敏反応の病歴。
• -冠動脈血行再建術または虚血症状の病歴。

• 文書化された LVEF ≤ 45% 患者でテスト:

  • 年齢 ≥ 65 歳および/または
  • 心房細動、心室頻拍、2度または3度の心臓ブロックを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心房および/または心室性不整脈を有する、または虚血性心疾患および/または胸痛の病歴がある。 心臓の危険因子（糖尿病、高血圧、肥満など）を示す 65 歳未満の患者は、上記の心臓の評価を受けることができます。
• -PIの判断で、高用量のアルデスロイキンに耐える患者の能力を損なう臨床的に重要な患者の病歴。

• 記録された FEV1 ≤ 50% 予測された患者でテストされた:

  • 長期にわたる喫煙歴（過去2年間で年間約20箱）および/または
  • 呼吸機能障害の症状
• 治験薬の受領。

CY/FU 開始前の適格性の確認:

試験への登録から試験治療の開始までに 10 ～ 12 週間以上の遅延があるため、次の適格基準を満たす必要があります。

• -ECOG 0または1の臨床パフォーマンスステータス

• -リンパ除去化学療法の開始から7日以内の血液学：

  • 絶対好中球数 > 1000/mm^3 フィルグラスチムのサポートなし
  • 白血球≧3000/mm^3
  • 血小板数≧100,000/mm^3
  • ヘモグロビン > 8.0 g/dl。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。

• -リンパ除去化学療法の開始から7日以内の適切な臓器機能:

  • -血清ALTおよびAST≤5.0 x ULN
  • 血清クレアチニン≤1.6mg/dl
  • 総ビリルビンが 3.0 mg/dl 以下でなければならないギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが 2.0 mg/dl 以下。
• -リンパ球除去化学療法を開始してから3か月以内に検査されたHIV抗体、B型肝炎抗原、およびC型肝炎抗体の血清反応陰性。 C型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者はRT-PCRによって抗原の存在を検査し、HCV RNA陰性でなければなりません
• 以前の全身療法の最後の投与およびリンパ除去化学療法の開始から 4 週間以上経過している必要があり、急性毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。
• 出産の可能性のある性的に活発な女性および出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、フルダラビンの初回投与から始まる研究治療期間中およびアルデスロイキンの最後の投与から4か月間、効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。 効果的な避妊の例には、IUD またはインプラントとコンドームが含まれます。 非出産の可能性のある女性は、子宮がない、卵管の結紮、または卵巣不全または卵巣の外科的除去による卵巣機能の永久停止を持たない女性として定義されます。 また、女性が 12 か月以上無月経である場合、および/または FSH が 40 IU/L を超える場合、女性は自然な原因による不妊症であると推定されます。
• -出産の可能性のある女性でリンパ除去化学療法を開始してから7日以内の妊娠検査が陰性。
• -登録研究者の意見では、研究への参加が患者の最善の利益にならないようにする病状または社会的状況の変化はありません。
• -ツインシティ大都市圏（ミネソタ大学から車で1時間以内）に留まることに引き続き同意する CISH KO TILの注入後、治療訪問の終了まで（28日目）
• -リンパ球除去化学療法の開始前28日以内に、研究治療同意書に自発的に署名しました。