PDR001 放射性ヨード治療抵抗性甲状腺がんに対する併用療法

包含基準:

• コホート A のみ: 患者の甲状腺腫瘍 (原発腫瘍、再発腫瘍、または転移) の 1 つが BRAFV600 変異 (BRAF 転座を含む非 V600- BRAF 変異は、このコホート）。
• コホート A のみ: 進行性疾患の証拠 (例: -放射線画像上の新しいまたは成長している病変の存在および/または新しいまたは悪化している腫瘍関連症状）研究登録から14か月以内
• コホート B のみ: 患者の甲状腺腫瘍 (原発腫瘍、再発腫瘍、または転移) の 1 つが BRAFV600 変異 (例: V600E、V600K、V600D)。
• コホート B のみ: 患者は、以前の BRAF 向け治療 (例: (ただし、これらに限定されない) ベムラフェニブ、ダブラフェニブ) であり、最新の評価でグレード 3 を超える毒性なしでこの治療に耐えなければなりません (グレード 4 の無症候性検査異常を除く)。
• -患者は病理学的または細胞学的に確認された濾胞性甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、ハースル細胞癌、低分化甲状腺癌およびそれらのそれぞれのバリアントを含む）を持っている必要があります。
• -患者はRECIST v1.1の測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、根治手術または放射線療法の対象とならない再発性または転移性疾患に罹患している必要があります。
• 年齢 > 18 歳。
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス。

• -患者は、次のように定義されている甲状腺がんの最近の治療を受けていてはなりません：

  • -このプロトコルでの治療開始の6か月未満前のRAI治療は許可されていません。 10 mCi 未満の RAI を使用した診断研究は、RAI 療法とは見なされません。
  • -このプロトコルでの治療開始の4週間前までの外照射療法はありません。
  • 化学療法または標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）は、このプロトコルでの治療開始の 4 週間前までは許可されません（これに対する例外は、コホート B に登録されるダブラフェニブの患者です）。 -PDR001がダブラフェニブに追加される場合、ダブラフェニブは、試験登録の前および試験登録を通じて試験治療の開始まで継続することができます

• 以下のいずれかとして定義される構造画像上のRAI難治性疾患：

  • 放射性ヨウ素の総生涯線量 > 600 mCi
  • -現在の研究に登録する前に実行された診断用放射性ヨウ素スキャンで放射性ヨウ素が豊富ではない腫瘍。
  • -放射性ヨウ素治療にもかかわらず、サイズが安定したままであるか、進行した放射性ヨウ素が豊富な転移性病変 研究への研究登録の6か月以上前。 この登録基準を満たすために使用される指標病変のサイズ制限はありません
  • -少なくとも1つのフルオロデオキシグルコース（FDG）の熱心な病変の存在。
• 患者は、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がなくても、経口投与された錠剤を飲み込んで保持できる必要があります。
• 患者は、相関研究に利用できる原発腫瘍または転移からの組織を持っている必要があります。 パラフィン ブロックまたは少なくとも 20 枚の染色されていないスライドのいずれかが許容されます (30 枚の染色されていないスライドが理想的です)。 (未染色のスライドが 20 枚未満で、パラフィン ブロックが利用できない場合、患者は研究者の裁量で参加できる場合があります)。
• 患者は、（a）悪性病変の2つの研究生検を受けることに同意する必要があります。 治験責任医師が十分な量/質/適時性があると判断した場合、治療前の最初の生検の実施の代わりに、研究の同意または標準治療の一部としての治療の前に取得した腫瘍組織を提出することもできます。 1) 研究者または生検実施者が生検にアクセスできる腫瘍がないと判断した場合、2) 研究者または生検実施者が生検が患者に与えるリスクが大きすぎると感じた場合、または 3 ) 患者を安全に抗凝固療法から外すことができない (生検手順のために抗凝固療法を一時的に保留する必要がある場合)。 生検にアクセスできる唯一の腫瘍が、RECIST v1.1 反応評価に使用できる唯一の病変でもある場合、患者は生検を免除される場合があります。 患者が最初の研究生検を完了した後、治験責任医師が 2 回目の研究生検のリスクが高いと判断した場合、その患者は 2 回目の生検を免除される場合があります。

• スクリーニング検査値は、次の基準を満たす必要があります。

  • WBC≧2000/μl
  • 好中球 ≥ 1500/μl
  • 血小板 ≥ 100 x 10^3/µl
  • ヘモグロビン > 9.0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85/72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00/72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• -左心室駆出率≥治験薬開始から1か月以内に実施された経胸壁心エコー検査（ECHO）による施設の正常下限。

除外基準:

• コホート A のみ:

  • 以下の眼科所見・状態の患者
• 眼圧 > 21 mmHg、または制御されていない緑内障 (眼圧に関係なく)。
• -中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴。
• コホート A のみ: MEK 1/2 標的薬による以前の治療 (放射性ヨウ素活性を高めるために一定期間この治療を受けた患者を除く)。
• -症候性の転移性脳または軟膜腫瘍（無症候性または治療済みの転移性脳または軟膜腫瘍は許可されます）。
• -PD1 / PD-L1軸に向けられた以前の治療。

• 以下の心血管リスクのいずれか：

  • バゼット式 QTcB ≥ 480 ミリ秒を使用して心拍数を補正した QT 間隔。
  • -臨床的に重大な制御されていない不整脈（例外：登録前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）。
  • -急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、または登録から6か月以内のステント。
  • ≥ ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 機能分類システムで定義されているクラス II のうっ血性心不全。
  • -血圧が収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mmHgであり、降圧療法によって制御できないものとして定義される治療抵抗性高血圧。
• -治験薬の開始から2年以内に治療された場合、以前の悪性腫瘍（非黒色腫の皮膚がんを除く）。 2年以上前に以前の悪性腫瘍の治療を完了し、現在NEDである場合、患者は含まれる可能性があります。
• -研究治療の開始から4週間以内の感染症に対する生ワクチンの使用。
• -全身慢性ステロイド療法（10mg /日以上のプレドニゾンまたは同等のもの）または免疫抑制療法（メトトレキサート、アザチオプリン、およびTNF-α遮断薬を含むがこれらに限定されない） 研究治療の計画された最初の日の7日前（注：局所、吸入、鼻、関節内、および眼科用ステロイドは許可されています）。
• -アクティブな、既知または疑われる自己免疫疾患、または白斑を除く自己免疫疾患の記録された病歴、安定したインスリンで制御されたI型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患または全身治療を必要としない乾癬。
• 同種骨髄または固形臓器移植。
• -モノクローナル抗体またはその他の治験薬成分に対する重度の過敏反応の病歴 治験責任医師の意見では、重篤な注入反応のリスクが増加する可能性があります。
• -現在の間質性肺疾患または非感染性肺炎の既知の病歴。
• -活動性のB型肝炎感染（HBV表面抗原陽性）の患者。
• -被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性C型肝炎ウイルス（HCV）に陽性であることが知られています。 -治験薬の開始前にHIVまたはC型肝炎の検査は必要ありません。 患者に HCV の治療歴がある場合は、感染の排除を確認するためにウイルス負荷が必要です。
• -妊娠中または授乳中（授乳中）の女性は、試験治療を開始する前の72時間以内に陽性のhCG臨床検査によって確認されました。

• -出産の可能性のある女性（付録18.3で定義）、ただし、投与中およびPDR001による治療を中止してから150日間、非常に効果的な避妊方法を使用していない場合。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • 完全禁酒（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値測定により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません
  • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。 注: 経口避妊薬を使用している場合、女性は試験治療を受ける前に最低 3 か月間、同じピルで安定している必要があります。
  • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（すなわち、 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術、または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 治療中の性交時および PDR001 による治療中止後 150 日間はコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性。 精管切除された男性は、精液を介した薬物の送達を防ぐために、性交中にコンドームを使用する必要があります.