DMMR/MSI-H転移性または局所進行切除不能固形腫瘍の治療のためのペボネディスタットおよびペムブロリズマブ

包含基準:

• 18歳以上の患者
• -患者は転移性または局所的に進行した切除不能な固形腫瘍を持っている必要があります

• ミスマッチ修復（dMMR）が欠損している腫瘍、またはマイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）が3つの方法のいずれかで判定される腫瘍：

  • 免疫組織化学は、MLH1、PMS2、MSH2、または MSH6 の完全な損失によって dMMR を決定しました
  • ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) により、テストしたマイクロサテライトの > 30% でマイクロサテライトの不安定性が確認されました
  • 特定の次世代シーケンスパネルによって決定された複数のマイクロサテライトでの不安定性に基づいて決定された次世代の MSI-H
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1
• ヘモグロビン >= 8 g/dL (このしきい値を達成するために輸血することができます)
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mm^3
• 血小板数 >= 100,000/mm^3
• アルブミン > 2.7 g/dL
• -ギルバート症候群の患者を除く、総ビリルビン= <1.5 x正常上限（ULN）。 -ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビン=<直接ビリルビンの3 x ULNの場合に登録できます
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <3.0 x ULN
• クレアチニン クリアランス >= 30 mL/min、MD アンダーソン標準、自動実験室計算による

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 患者は、以下の基準を満たしている限り考慮されます。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または 出産の可能性がある場合:
  • インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後4か月まで、非常に効果的な避妊法1つと追加の効果的な（バリア）避妊法1つを同時に実施することに同意する（女性および男性のコンドームは使用しないでください）一緒に）、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 （定期的な禁欲［例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法］の離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の方法として受け入れられない。）

• 外科的に不妊手術を受けていても（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • 治験治療期間全体および治験薬の最終投与後 4 か月間、効果的なバリア避妊を実践することに同意する（女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはならない）、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]禁断、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。)
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

• -放射線学的進行による抗PD1 / L1ベースの治療中または治療後の以前の進行。 疑似進行の可能性は、同時に発生する腫瘍マーカー (例えば、癌胎児性抗原) または循環腫瘍デオキシリボ核酸 [ctDNA] 上昇、または臨床症状の進行、または進行を確認する短い間隔の反復画像検査によって除外する必要があります。 (患者が適格性を満たしているかどうか不明な場合は、研究主任研究者 [PI] と話し合ってください)

  • -PD1 / PD-L1阻害剤の少なくとも2回の投与を受けている必要があります
  • -治療中または治療の最後の投与から2か月以内の進行性疾患
• 治験責任医師または研究 PI の治療による免疫修正応答評価基準 (iRECIST) バージョン (v)1.1 による測定可能な疾患
• -生検にアクセスできる腫瘍であり、患者は治療前および治療中に必須の腫瘍生検を受けることをいとわない（研究PIによって例外が認められない限り）
• -担当医によって判断された平均余命> = 12週間

除外基準:

• -治験薬の初回投与前4週間以内の治験薬による治療
• -研究者の意見では、潜在的に干渉する可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患 研究手順の完了
• 重度の肺炎、髄膜炎、敗血症などの活動性の制御されていない感染症または重度の感染症
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術、または治験期間中の予定された手術
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• がんとは関係のない生命を脅かす病気
• コントロール不良の凝固障害または出血性疾患のある患者

• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性または既知または疑われる活動性C型肝炎感染

  • 注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。 C型肝炎ウイルス量が検出できない場合、C型肝炎抗体が陽性の患者が含まれる場合があります
• -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害

• -次のように定義される既知の心肺疾患：

  • 不安定狭心症;
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV);
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）（（ACS）、MI、および/または血行再建術などの虚血性心疾患を患っていた患者 スクリーニングの6か月以上前で、心症状がない場合は登録できます）;
  • 症候性心筋症;

  • 臨床的に重大な不整脈:

    • 多形性心室細動またはトルサード・ド・ポアントの病歴、
    • -永続的な心房細動 [a fib]、6 か月以上の継続的な fib として定義されます。
    • -持続性フィブと定義される持続性フィブは、7日以上持続する、および/またはスクリーニング前の4週間で電気的除細動を必要とします。
    • 症状があり、医学的に完全に制御されていないと定義された、プロトコル療法の開始から6か月以内のグレード3のフィブ、および
    • 少なくとも 6 か月間発作性 a fib または Gr 3 a fib 未満の患者は、安定したレジメンで速度が制御されている場合、登録が許可されます。
  • -薬物療法を必要とする臨床的に重要な肺高血圧症
• -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> = 160 mm Hg、拡張期血圧> = 100 mm Hg）
• レート補正 QT (QTc) 間隔の延長 >= 500 ミリ秒、機関のガイドラインに従って計算
• -心エコー図または放射性核種血管造影法で評価された左室駆出率（LVEF）<50％
• 既知の中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、および肺線維症
• -手術または放射線療法で制御されていない限り、既知の中枢神経系（CNS）の関与があり、最後の局所療法から3か月以上進行が示されていない
• -全身性抗腫瘍療法または他の悪性疾患に対する放射線療法 治験薬の初回投与前14日以内
• -授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、または治験薬の初回投与前1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月
• -治験薬に対する既知の過敏症
• -以前の治療による残留有害事象（化学療法による内分泌障害または脱毛症または神経障害以外）で、グレード0〜1に解決されていない
• -以前の免疫チェックポイント療法による深刻な有害な免疫関連の有害事象（グレード3または4）で、症状があり、免疫抑制の延長が必要でした（> 6週間）