ヒトにおける絶食誘発オートファジーの経時変化

オートファジーは、リソソーム内の老化または損傷したオルガネラとタンパク質凝集体を分解する細胞の品質管理経路です。 そうすることで、オートファジーは、細胞が悪条件に対処するための代替エネルギー源を提供します。 オートファジーのレベルは、老化した細胞が損傷したオルガネラや有毒な凝集体を排除し、ストレスに対する防御反応を開始できる程度を決定します。 生理学的レベルでは、栄養素の欠乏または断食は、さまざまな実験システムでオートファジーにとって最も強力な刺激の 1 つです。 オートファジーは、リポファジーとして説明したプロセスを介して細胞の脂質貯蔵を分解することを発見しました。 また、摂食の調節に対するオートファジーの寄与、および筋肉と脂肪量の維持におけるオートファジーの発達的役割も示しました。 これらの生理学的機能に加えて、多くの研究により、中枢神経系のオートファジーを欠くマウスは神経変性の急速な発症と早期死亡を示すことが明らかになりました.2,3 これらの研究は、健康寿命の維持におけるオートファジーの中心的な役割を支持しています。

オートファジー活性が年齢とともに低下することは十分に確立されており、オートファジーの失敗が老化のメタボリック シンドロームに寄与するという仮説につながっています。 実際、オートファジー遺伝子 Atg7 の組織特異的ノックアウトを持つ若いマウスは、筋肉量の減少 (老化のサルコペニアを模倣する)、脂肪肝、脂肪分解の減少、褐色脂肪の脱分化、および膵臓の β-細胞の機能不全.4-6 逆に、薬理学的または遺伝的アプローチによるオートファジーの回復は、加齢に伴う細胞機能の低下を防ぎ、ストレス応答を改善し、健康寿命を直接延ばします。 その結果、加齢に伴う慢性疾患を予防するための新しい実験的アプローチの開発に大きな関心が寄せられています。 実際、カロリー制限 (CR) はオートファジーを刺激し、複数の実験モデルで寿命と健康寿命を延ばすことが示されています。 これらの CR 研究は、ハエ、線虫、マウスなどの単純な生物で実施されましたが 7-9、ヒトでの同様の研究はほとんどありません。 オートファジーは飢餓によって活性化されるため、カロリー制限 (CR) または間欠的絶食などのより生理学的なアプローチがヒトのオートファジーを刺激し、それが加齢に伴う慢性疾患の発症を予防または遅らせるという仮説が一般的です。 実際に長時間の断食が人間のオートファジーを活性化するかどうかについては、限られた知識しかありません。 さらに、人間のオートファジーを刺激するために必要な絶食期間はわかりません。 最後に、絶食によって誘発されるオートファジーが老化したヒトで減少するかどうか、またはどの程度減少するかはわかりません。 ヒトのオートファジーに関する知識には前述のギャップがあるため、この研究では、健康な若い個体のオートファジーを刺激するための長期間の食物制限の能力をテストします. さらに、若いコントロールで観察されたものと比較した場合、健康な高齢者でオートファジーが減少する程度を比較します。 私たちの研究では、脂肪組織、代謝的に活性な内分泌器官、および末梢血細胞のサンプルを使用します。これらは両方とも以前のオートファジー研究で評価されており、侵襲性の低い方法で取得できます。