再発膠芽腫の治療のためのアテゾリズマブとカボザンチニブ

包含基準:

• 署名済みのインフォームド コンセント フォーム (ICF)
• -研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲
• 年齢 >= 18 歳
• -組織学的に確認された世界保健機関グレードIVの神経膠腫（神経膠芽腫または神経膠肉腫）。 診断確認にはアーカイブ組織が必要です。 治療開始時に保存組織の受領は不要
• -患者は以前に放射線およびテモゾロミドで治療されていなければなりません
• -患者は、同時化学放射線療法の完了から少なくとも12週間離れている必要があります
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) でパフォーマンス ステータスが 60 以上であること
• 1回目または2回目の再発の患者は適格と見なされます
• -ベースラインの脳磁気共鳴画像法（MRI）は、研究登録の14日以内に取得されました
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500 /mcL
• 血小板 >= 100,000 /mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L

• -血清クレアチニン=<1.5 X正常上限（ULN）または測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス[CrCl]の代わりに糸球体濾過率[GFR]も使用できます）> = 60 mL /分クレアチニンレベル > 1.5 X 機関ULN

  • クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol) または 24 時間 (h) 尿タンパク =< 1g
• -血清総ビリルビン=<1.5 X ULNまたは直接ビリルビン=<総ビリルビンレベル> 1.5 ULNの被験者のULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<2.5 X ULN
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dl
• 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.3 X ULN
• すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 14 日 (+3 営業日) 以内に実施する必要があります。
• -出産の可能性のある女性被験者は、研究登録から14日（+/- 3営業日）以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
• 出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、研究期間中および研究治療の最後の投与から5か月間、異性愛活動を控える必要があります。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です
• -男性被験者は、研究期間中および研究治療の最後の投与から5か月間、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります

除外基準:

• -以前に間質性小線源治療、埋め込み化学療法、または局所注射または対流強化送達による治療を受けている。 Gliadel ウェーハによる前処理は除外されます。 オプチューン装置による積極的な治療は除外されます
• -2週間以内に骨転移の放射線療法を受けたことがある 研究治療の初回投与前4週間以内に他の放射線療法、または研究治療の初回投与前6週間以内に放射性核種による全身治療を受けた
• 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症がある
• -現在、化学放射線療法の完了後に他の再発治療試験に参加しています
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状がある
• -研究手順の順守を妨げる深刻な病状
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、または治癒目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん)、または標準的なケア管理による積極的な監視を受けている (例: 慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0)
• -髄膜疾患、脳神経膠腫症、頭蓋外疾患、または多巣性疾患が知られています。 -被験者は多発性神経膠芽腫（GBM）を持っています。これは、別個の放射線療法ポートを必要とする連続したT2 /液体減衰反転回復（FLAIR）異常のないコントラスト増強疾患の別個の部位として定義されます。 -主な病変としてT2 / FLAIR異常の連続領域に関連し、主な病変と同じ放射線治療ポート内に含まれる衛星病変は許可されます
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がある
• -全身療法を必要とする活動性感染症がある
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
• -スクリーニング訪問から始まる、妊娠中または授乳中、または試験の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している
• MRI検査の禁忌
• -研究およびフォローアップ手順を遵守できない

• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク、血管炎、または糸球体腎炎

  • -安定した用量の甲状腺置換ホルモンで自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴がある患者は適格かもしれません
  • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格かもしれません

  • 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    • 乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります
    • 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません (BSA)
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アクロメタゾン 0.05%)。
    • -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A照射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）

• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

  • -放射線分野の放射線肺炎（線維症）の病歴が許可されている
• 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見

• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または活動性B型肝炎（HBV）（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴

  • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です。 患者はHBV DNAのサンプルを採取され、HBVの再活性化を監視するためにウイルス学者に紹介されます
  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でHCV RNAが陰性の場合にのみ適格です
• 活動性結核
• -サイクル1、1日目の4週間前の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1、1日目前の2週間以内の感染の徴候または症状

• -サイクル1、1日目の2週間前に経口またはIV抗生物質を投与された

  • -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です
• -主要な外科的処置（例：腹腔鏡下腎摘出術、胃腸[GI]手術、脳転移の除去または生検）の必要性の予測 研究治療の初回投与前2週間、または最初の投与前10日以内の小手術の必要性研究治療の。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される
• インフルエンザの予防接種は、インフルエンザが流行する時期（10月～3月頃）に限ります。 -患者は、生の弱毒化インフルエンザワクチン（例：FluMist）を受け取ってはなりません サイクル1、1日目の4週間前、または研究中の任意の時点、およびアテゾリズマブの最後の投与後5か月間
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性腺管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例：慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0、グリーソンを伴う前立腺がん）スコア =< 6、および前立腺特異抗原 [PSA] =< 10 mg/mL など)
• -患者は、患者が研究を受けている間、併用化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法を受けることはできません
• 投薬関連の除外基準:
• -抗PD-1、または抗PD-L1治療抗体または経路標的薬による以前の治療
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間以内
• -研究治療の初回投与前2週間以内の任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領
• 抗血管新生による前治療（例： 抗血管内皮増殖因子 [VEGF]) 治療用抗体または経路ターゲティング剤
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-またはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 6週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方）サイクル1前、1日目

• -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない[抗TNF]剤）サイクル1、1日目の2週間前

  • -急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与など）を受けた患者が登録される場合があります
  • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています
• -キメラまたはヒト化抗体、融合タンパク質、またはカボザンチニブの成分に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -以前に同種骨髄移植または以前に固形臓器移植を受けた患者
• -脳の術後MRIでの最近の出血の証拠、ただし、臨床的に無症候性のヘモジデリンの存在、術後の変化の解消、および点状の腫瘍内出血を伴う患者は許可されます
• -主要な血管に浸潤または包囲する既知の病変。 -門脈、肝静脈、および肝動脈を含む肝内血管系に浸潤する病変を有する被験者は適格です

• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり> 500ミリ秒 研究治療の最初の投与前の14日以内

  • 注: 1 つの心電図で絶対値が 500 ミリ秒を超える QTcF が示される場合、最初の心電図の後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の心電図を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均が使用されます。適格性を判断する
• 錠剤を飲み込めない
• 不十分に管理された高血圧 (収縮期血圧 > 140mmHg および/または拡張期血圧 > 90mmHg として定義)
• -ネフローゼ症候群の病歴または活動性
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全
• -研究登録前の6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴
• -研究登録前の6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の病歴
• -重大な血管疾患（例： -外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤） 研究登録前の6か月以内
• -臨床的に重要な血尿、吐血、または小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の喀血の病歴、またはその他の重大な出血の病歴（例： 肺出血） 試験治療の初回投与前12週間以内
• -出血素因または凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -主要な外科的処置、開腹生検、頭蓋内生検、脳室腹腔シャント、または研究登録前の28日以内の重大な外傷性損傷
• -コア生検（頭蓋内生検を除く）またはその他の軽微な外科的処置 研究登録前の107日以内。 カボザンチニブ投与前 2 日以内に実施された場合、中央血管アクセス装置の配置

• -研究治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、腸閉塞、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍の病歴

  • 注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の最初の投与前に確認する必要があります
• -消化管に浸潤する腫瘍の証拠、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞
• ひ