複雑な外傷性脳損傷における認知トレーニングを強化するための制御ネットワーク神経調節 (CONNECT-TBI)

爆風および非爆風メカニズムによる脳震盪は、長期にわたる脳震盪後症状（PPCS）を引き起こす可能性があり、任務への復帰、機能的自立、および生活の質を衰弱させる結果をもたらします。 残念ながら、アルゴリズムによるリハビリテーションの手法は、対象への関与が限られている可能性があるため、一般化可能性が限られており、効果の大きさも小さいのに対し、薬物療法は効果はそれほど高くありませんが、重大なリスク（中毒など）を伴います。

mTBI後の認知症状は一般的であり、衰弱させる：従来の通念に反して、mTBIは障害という点では「軽度」ではないことが多く、最大22％の患者が受傷後1年で機能障害を報告している。 特に、実行機能（作業記憶、セットシフト、反応抑制など）は外傷性脳損傷の影響をより受けやすく、全体的な機能に大きな影響を与えるようです。 PPCS についての理解は進んでいるにもかかわらず、推定上の外傷性脳損傷メカニズムを標的とした単一の治療法はまだありません。 メチルフェニデートなどの薬剤は、ある程度効果はありますが、脱抑制や心血管への影響などの悪影響をもたらし、他の種類の薬剤を推奨する証拠は現在ほとんど存在しません。 認知リハビリテーションはほんのわずかな効果しかありません。2009 年の精神的健康および外傷性脳損傷防衛センター会議以来、セラピストによる認知障害のリハビリテーションの有用性や最適な手段についてはほとんど合意が得られていません。 重要なのは、証拠ベースのいくつかの限界が、外傷性脳損傷後の認知症状に対する標準化されたアプローチに向けた進歩を妨げていることである。1) 使用されるさまざまなリハビリテーション介入（すなわち、セラピストベース、コンピュータベース）。 2) さまざまな結果尺度を研究。 3) グローバルな機能に対する利点が一般化されていないこと。 軍人に対する認知リハビリテーション介入の最新の試験では、これらの異なるリハビリテーションアプローチを比較することが試みられています。 これらの研究は、認知リハビリテーション介入がmTBI後の自覚症状と生活の質を改善できることを示していますが、この利点がどのように達成されるのか、実際にmTBI関連のメカニズムをターゲットにしているのかどうかは明らかではありません。

神経調節は認知機能の回復を促進する可能性があります。複数の研究で、外傷性脳損傷における認知能力向上のための tDCS の使用が記載されており、そのほぼすべてが CCN の左 DLPFC 結節をターゲットにしており、さまざまな異なる刺激プロトコルからさまざまな改善が認められています。 注目すべきことに、精神神経患者集団における作業記憶に関する tDCS の最近のメタ分析では、アノード tDCS がオンライン (刺激中) 作業記憶の精度を大幅に向上させることが示されました (標準化された平均差 = 0.77)。

rTMS は、mTBI の治療にも有望です。rTMS は、強力な神経可塑性を誘導し、疾患を効果的に治療する強力な神経調節技術であり、作用機序の点でより優れた特徴を持っています。 最近、自然主義的かつ対照的な小規模な研究がいくつか報告されており、興奮性および抑制性の rTMS はいずれも mTBI 集団において安全であり、脳震盪後の頭痛、慢性痛、耳鳴り、およびうつ病を改善できることが示されています。 重度の外傷性脳損傷における認知に対する非特異的 rTMS の最近の否定的な試験は、患者の選択、治療の選択、および標的の関与のより正確な方法の重要な必要性を浮き彫りにしました。

研究手順には、ベースライン検査の来院、16 回の治療来院、および治療後の検査来院が含まれます。 参加者には治療後 3 か月後と 6 か月後にフォローアップのために連絡されます。

ベースライン検査訪問: 人口統計情報、病歴および外傷性脳損傷データ、症状重症度情報、および神経心理学的検査を収集するための研究評価は、ベースライン検査訪問時に完了します。 検査は、研究共同研究者の直接の監督の下、訓練を受けた研究担当者によって実施されます。

ベースライン訪問、MRI スキャン: 被験者は、アルバカーキ (MRN) とミネアポリス (CMRR) の両方の施設で 3T Siemens Prisma スキャナーを使用して 60 分間の MRI 検査を受けます。 高解像度の T1 および T2 強調画像 (解像度 1 x 1 x 1 mm)、DTI、pCASL、安静状態 fMRI、および課題関連 fMRI が収集されます。 すべての解剖学的データは、グループの識別を知らされていない委員会認定の神経放射線科医によって検査されます。 すべての陽性所見は、画像 CDE と一致して、各異常の存在、位置、重症度、および病理についてコード化されます。 参加者は、安静時および多感覚作業記憶タスク中に構造的および機能的 MRI スキャンを受けます。 MMWM は、感覚モダリティのいずれかまたは両方の刺激が以前の刺激 (1 バックまたは2バック）。

神経調節 + トレーニング セッション (合計 16、各 1 時間): アルバカーキでは、ベースライン訪問の完了後、参加者はアクティブ HD-tDCS、アクティブ rTMS、または左 DLPFC への疑似刺激のいずれかを合計 30 分間受けます。週に数日、4 週間連続。 神経調節セッション中、被験者は 10 点アンカーリッカートスケールを使用して、うずきやかゆみなどの身体的感覚を説明します。 被験者が不快感について８以上を報告した場合、または被験者がいつでも中止したい場合には、HD-tDCSの投与は直ちに中止される。 被験者は、視覚的なアナログ 10 点スケールを使用して気分、エネルギー、痛み、覚醒レベルを評価されます。 これらのチェックは、刺激セッション中に 10 分ごとに行われます。

HD-tDCS: HD-tDCS の投与には、Star-Stim 8 高解像度経頭蓋電気刺激装置が使用されます。 左側の DLPFC のターゲット設定は、被験者の頭にぴったりと取り付けられた標準的な EEG キャップを利用して行われます。 キャップが頭の上で正しい方向に向いていることを確認するために、EEG システムの 10 ～ 20 個の位置が測定および確認されます。 円形の 1 cm2 HD-tDCS 電極を利用して、アノード電流を供給し、カソード電流を受け取ります。 全体的な感覚を軽減するために、2 つの陽極電極が機能的に決定された DLPFC 上の頭皮に配置され、それぞれ約 1 mA の電流が供給されます。 6 つのリターン電極がアノードの周囲のさまざまな位置に配置されます。 各被験者の正確な電極配置は、各個人の MRI T1 画像を使用して DLPFC 内の電流密度を最大化し、DLPFC 外部の電流密度を最小化することを目的とした 3 次元有限要素モデルを構築する最新のモデリング ソフトウェアに従って決定されます。 治療条件の電流は 2.0 mA で 30 分間印加され、合計供給充電量は 60 mA-min になります。 電流は開始時に 1 分かけて増加し、終了時に 1 分かけて減少します。 インピーダンスはチャネルごとにリアルタイムで監視され、推奨制限 (200 キロオームなど) を超えていないことが確認されます。

rTMS: 参加者は、作業記憶タスクを実行しながら、fMRI で特定された DLPFC の機能領域への TMS の 16 セッションを受けます。 Magventure MagPro 経頭蓋磁気刺激装置 (ニューメキシコ州アルバカーキ) と Magstim Rapid 2 経頭蓋磁気刺激装置 (ミネソタ州ミネアポリス) を使用して、54 名の退役軍人および戦闘員の左背外側前頭前野に実効および偽 rTMS を投与します (実効 36 名、偽 18 名)。 ）mTBIおよび認知脳震盪後症状を伴う。 最初のセッションでは、用量漸増が実行されます。 椅子に快適に座った後、被験者の頭部は成形可能な枕で保持され、コイルの放電ノイズから保護するために耳栓が与えられます。 表面筋電図リード線を、右手の第一背側骨間筋（FDI）上の清潔な皮膚に適用します。 筋肉の運動皮質ホットスポットは、対側半球に送達されるシングルパルス TMS によって特定されます。 安静時運動閾値は、10 試験中 5 試験で TMS 臨床協会の従来の基準であるピークツーピーク 50 uV を満たす運動誘発電位を引き出すのに必要な最低刺激強度として決定されます。 被験者の fMRI データは神経航行追跡コンピューターにロードされ、DLPFC 内の機能的ホットスポットの位置が特定されます。 ターゲティングコンピュータに接続された赤外線カメラは、貼り付けられた追跡マーカーを介して、被験者の頭部とTMSコイルの三次元位置をリアルタイムで追跡します。 次に、同時登録された MRI データと識別された頭部ランドマークを使用して、TMS コイルが左額の上に配置されます。 各セッションでは、興奮性TMSの従来のパラメータに従って、最大1800パルスが送達される（例えば、10トリプレットパルスの60列、周波数5Hz、列持続時間2秒、列間間隔8秒）。 磁界の強さは、モーターの静止時のしきい値の 120% になります。 磁場強度の上昇は、耐性を高めるために最初のセッションで利用される場合があります。 副作用が監視され、必要に応じて配置を損なうことなく許容性を向上させるためにコイル角度が調整されます。

偽: 偽グループ (合計 n=36) を分割します。半分 (n=18) には偽 HD-tDCS を与え、半分 (n=18) には偽 rTMS を与えます。 偽の HD-tDCS を受ける参加者は、30 秒以内に実際の介入の強度まで電流を増加させ、その後、電流は生理学的影響を及ぼさないことが示されている < 0.1 mA まで減少します。 刺激セッションが残り 1 分になると、電流は 30 秒以内に最大強度まで増加し、その後 30 秒以内に減少します。 このパラダイムは、刺激の不在ではなく制御条件として使用され、手順の側面 (電極の準備と適用) を同一視し、参加者に実際の刺激の感覚にある程度似た身体感覚を与えます。脳の機能と行動に影響を与えるのに十分なレベルを十分に下回るレベルに留まりながら、グループに属します。 二重盲検を達成するために、HD-tDCS マシンは偽刺激とアクティブ刺激をランダム化するようにプログラムされており、後のクエリのために刺激プロトコルを追跡します。 偽 rTMS は偽コイルを使用して送達されますが、生理学的に活性な磁場は脳に送られません。 アクティブ rTMS コイルと同様の音を生成し、皮膚に接触して典型的な rTMS パルスによって引き起こされる感覚に似た穏やかな電流を流す電極を備えています。 二重盲検は、各被験者に割り当てられ、参加者のコイルの選択を決定するランダム化されたプログラム コードの使用によって維持されます。

認知トレーニングタスク: すべてのグループについて、参加者は治療中および模擬中に、各セッションで 30 分間 APT-3 トレーニングバッテリーを投与されます。 各セッションの教材は、所定のシラバスに従って事前に学習スタッフによって決定され、参加者は可能な限り効率的に教材を進めます。 rTMS が与えられている場合、トレーニングは rTMS が完了した後に行われます。 HD-tDCS が与えられている場合、トレーニングは刺激の発生中に同時に行われます。

治療後の来院: 16 回の神経調節 + トレーニング セッションが完了した後、神経心理学的検査、症状の評価、MRI など、ベースラインの来院での検査と評価が治療後の来院でも繰り返されます。 人口統計情報は繰り返されません。

長期追跡調査（各30分）：神経調節と認知訓練を受けてから3か月後と6か月後に、被験者に電話で連絡し、症状負荷と生活の質の評価ツールを投与します。