重症患者の腎代替療法に関連するミトコンドリアの健康と血行動態の不安定性 (MitoHIRRT)

バックグラウンド：

腎代替療法（RRT）を必要とする急性腎障害（AKI）は、入院患者全体の 2%、ICU 入院患者の 15% に発生しています。 腎機能が回復しないことと、その結果としての長期透析依存症は、患者の健康と生活の質に重大な悪影響を及ぼします。

RRT は重篤な AKI の救命治療ですが、RRT に関連した血行力学的不安定性 (HIRRT) は、ICU で使用されるすべての形式の RRT 中に頻繁に発生します。 オタワ病院で血行力学的に不安定な患者に使用されている RRT モダリティである低速低効率透析 (SLED) では、治療の最大 86% で HIRRT が行われます。 HIRRT は、すでに損傷を受けている患者の腎臓に反復的な虚血再灌流障害 (IRI) を引き起こす可能性があり、腎臓の回復を制限する可能性があります。

細胞レベルでは、IRI後、ミトコンドリアの顕著な喪失と機能不全が起こります。 ミトコンドリアは、細胞機能を維持するための主要なエネルギー源として機能する細胞小器官です。 それらの枯渇と機能不全により、AKI が線維症に進行し、腎機能の回復が制限されます。 ミトコンドリアの健康は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD+) と呼ばれる代謝産物に大きく依存します。 動物研究と最近の第 1 相試験では、NAD+ の増強が心臓および腎臓の IRI を軽減する有望な戦略であることが示唆されています。 NAD+ ブースターの可能性がある 1 つである NAD+ 前駆体であるニコチンアミドリボシド (NR) は、他の適応症について複数の人体試験での試験を受けた後、優れた安全性プロファイルを備えています。

私たちのグループの最近の系統的レビューでは、重症患者のHIRRTを緩和する介入を評価した研究はほとんどなく、ミトコンドリア機能を標的としたり評価した研究は存在しないことが判明した。 ミトコンドリアの機能を高めることが、HIRRT の害を軽減するための本当に有望な戦略であるかどうかは、いくつかの不明な点によって決まります。 RRT を開始した患者の NAD+ および NAD+ 関連バイオマーカー (NRB) のベースライン レベルが減少するかどうか、またこれらのレベルが HIRRT の影響を受けるかどうかはまだ判明していません。

同様に、NAD+ および他の NRB が RRT 自体によって血液から除去されるかどうかは不明です。

目的:

主な目的: SLED 治療の前後の NAD+ およびその他の NRB のレベルを測定します。

二次目的: NAD+ およびその他の NRB の変化が HIRRT の発生に関連しているかどうかを判断します。 透析液レベルを測定することで、SLED が NAD+ およびその他の NRB を除去するかどうかを判断します。

実験計画: 研究者らは、ICU で SLED による治療を受けている AKI 患者の NAD+ と NRB のレベルを測定し、比較する前向きの実現可能性コホート研究を提案しています。 研究者らは控えめに見て、2 年間で 60 人の患者を採用できると見積もっています。 臨床データ、血液および尿サンプルは、最大 3 回の連続治療の SLED 前後に取得されます。 追加の透析液サンプルは、SLED によって NAD+ と NRB がどの程度除去されるかを評価するために検査されます。

重要性：ICUでRRTを必要とするAKI患者の腎臓回復におけるNAD+またはNRBの役割を解明することは、HIRRTを軽減し、RRT非依存性までの腎臓回復などの臨床転帰を改善するNAD+増強化合物の可能性を調べる研究につながる可能性がある。 NR はすでに栄養補助食品として販売されているため、このアプローチには、新しい NAD+ 増強化合物を開発する場合よりも障壁が少なくなります。