転移性黒色腫における免疫療法に対する一次耐性の克服 (MK3475-C01)

包含基準:

1. BRAF V600E/K 変異を伴う転移性黒色腫の組織学的診断が確認されたインフォームド コンセントに署名した時点で 18 歳以上の男性/女性参加者は、この研究に登録されます。

2. 男性参加者：

   男性参加者は、治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも125日間（ペムブロリズマブの5半減期）、このプロトコルの付録3に詳述されているように避妊を使用することに同意し、この間精子の提供を控える必要があります期間。

3. 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

   1. -付録3で定義されている出産の可能性がある女性（WOCBP）ではない、または
   2. -治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

4. 参加者は、抗 PD-1/L1 mAb を単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与する治療で進行している必要があります。 PD-1 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

   1. -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。 注: 以前に抗 PD-1+ CTLA4 を受けたことがある参加者は、研究に含まれる場合があります。
   2. 研究に含める前の最後の行には、承認された抗 PD-1 療法が含まれている必要があります。
   3. 抗 PD-1/L1 の後に臨床的 PD を示している PD の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された PD の日付から 4 週間以上の 2 回目の評価によって確認されます。
   4. 進行性疾患は、抗 PD-1/L1 mAb の最後の投与から 12 週間以内に記録されています。
   5. この決定は調査官によって行われます。 PD が確認されると、PD 文書の最初の日付が疾患の進行日と見なされます。
5. 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
6. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
7. -以前にBRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤で治療されていません。
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である。ECOGの評価は、治療開始日の7日前までに実施されます。
9. 以下に定義する適切な臓器機能を有する。 検体は、試験治療開始前の 10 日以内に収集する必要があります。

適切な臓器機能検査値:

絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL 血小板 ≥100,000/μL ヘモグロビン ≥9.0 g/dL または ≥5.6 mmol/La クレアチニン OR クレアチニンクリアランスの測定値または計算値 (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます) ≤1.5 × クレアチニンレベルが 1.5 を超える参加者の ULN OR ≥30 mL/min × 施設内 ULN 総ビリルビン ≤1.5 ×ULN OR 総ビリルビンレベルが 1.5 を超える参加者の直接ビリルビン ≤ULN × ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合は≤5 × ULN) 凝固: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN (参加者が PT または aPTT の限り抗凝固療法を受けていない場合)抗凝固剤の使用目的の治療範囲内です。

除外基準:

1. -治療開始前72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

2. -治療開始前の2週間以内に治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けた。

   注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。

   注: 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

3. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
4. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

5. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。

   注：治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最終投与から4週間経過していれば参加できます。

6. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。

7. 2 番目の悪性腫瘍の病歴があります。ただし、2 年間悪性腫瘍の証拠がなく、治癒の可能性がある治療が完了していない場合を除きます。

   注: この所要時間は、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した参加者には適用されません。

8. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます研究介入の初回投与の少なくとも14日前。
9. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
10. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
11. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
12. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
13. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。
14. -B型肝炎の既知の病歴（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス感染（検出されたHCV RNA [定性的]）。
15. アクティブな結核菌 (TB) の既知の病歴があります。
16. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
17. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
18. -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで。
19. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
20. ベースラインの駆出率が 50% 未満、または制度上の正常下限 (LLN) を下回っている。
21. -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、または制御されていない緑内障を含むRVOの現在の危険因子、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴。