進行性NKG2DL+/CLDN18.2+固形腫瘍の治療におけるNKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496)

包含基準:

1. 胃がん、膵臓がんなど、病理組織学的または細胞学的に進行性固形がんと診断された患者。 2.患者が標準治療に失敗するか、標準治療に耐えられないか、標準治療がない場合、標準治療の推奨事項は、全国総合がんネットワーク（NCCN）のガイドラインの最新版または中国臨床学会のガイドラインを参照しています腫瘍学（CSCO）; 3. 18 歳から 75 歳までの年齢。 4. ECOG スコア 0-1; 5. 期待生存期間が 3 か月以上; 6. 患者は凝固パラメーターを満たし、アフェレーシスのための適切な末梢静脈アクセスが必要であり、CAR T 細胞を製造するのに十分な PBMC も必要です。 7. NKG2DL/CLDN18.2 (0-12 ポイントの肯定的な総合スコアによると、NKG2DL と CLDN18.2 の肯定的な SCORE ≥5) 免疫組織化学により陽性が確認された。生検組織は 2 年以内のものでなければならず、そうでない場合は、最近の外科的生検または診断生検から新しい組織材料を入手する必要があります。 8. 以下のように定義された適格な臓器および骨髄機能：

1. -絶対好中球数≥1.5×10^9 / L、リンパ球数≥0.5×10^9 / L、血小板数≥90×10^9 / L、ヘモグロビン≥90g / L（7日以内に輸血またはエリスロポエチンなし）;
2. 総ビリルビン≤1.5ULN; (ギルバート症候群の患者は総ビリルビン≦3mg/dLと診断された)血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3ULN(肝臓転移≦5ULNの患者におけるALTおよびAST);
3. クレアチニン≤1.5ULNまたはeGFR≥60mL /分（Cockcroft and Gault）
4. -国際正規化比（INR）≤1.2;
5. -肺機能：≤グレード1の呼吸困難（NCI-CTCAE V5.0による）、SaO2≥91％;
6. 心機能:

-心エコー検査またはMUGAで検出された駆出率（LVEF）が登録の1か月前に50％以上。 9.患者には、RECIST 1.1で定義されている測定可能な病変がなければなりません。 10. 患者が HBsAg 陽性または HBcAb 陽性の場合、HBV-DNA は < 2000IU/ml である必要があります。 HBsAg 陽性患者。2019 年慢性 B 型肝炎予防および治療ガイドラインに従って、抗ウイルス療法を受ける必要があります。

11.患者が検査内容を十分に理解し、自発的にインフォームドコンセントに署名する。 12.患者は、承認された避妊方法（避妊薬、バリアデバイス、iuds、禁忌薬など）を使用することに同意します 研究中および最後の細胞注入後少なくとも13か月間、CAR-T細胞が2つの連続したPCRで検出されなくなるまでテスト。

除外基準:

1. ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、活動性 B 型肝炎 (HBV DNA≥500IU/ml) または c 型肝炎 (抗 HCV 陽性および HCV RNA が分析方法の検出限界よりも高い);
2. 患者は遺伝子治療（CAR-T細胞療法を含む）またはT細胞療法を受けていた；
3. 患者は試験前4週間以内に他の薬物試験に参加していた;
4. 病歴またはCT検査により、登録前1年以内に活動性結核感染が明らかになった患者、または定期的な治療を受けずに1年前に活動性肺結核と診断された患者；
5. 突発性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、急性肺疾患などの患者
6. -既存または活動中の自己免疫疾患のある被験者、または再発の可能性がある被験者（例：全身性オオカミエリテマトーデス） ただれ、関節リウマチ、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、多発性硬化症、血管炎、腎臓糸球体腎炎など）、または高リスク（臓器移植を受けて免疫抑制療法が必要な人など）。 ただし、次の疾患を持つ被験者が登録されました。

1)一定量のインスリンを投与した後、病状が安定した1型糖尿病患者; 2) ホルモン補充療法による自己免疫性甲状腺機能低下症のみ 3) 全身治療を必要としない皮膚の状態 (例えば、湿疹、体表面の最大 10% の発疹、眼症状のない銀フレークなど); 4) ステロイドなどの免疫抑制剤の使用は、患者に副腎がある場合、研究開始前に段階的に廃止する必要があります。副腎が機能していない場合は、コルチコステロイドを生理的用量 (≤10 mg プレドニゾン/ 7.医学的に十分にコントロールされていない高血圧（収縮期血圧> 160mmHgおよび/または拡張期血圧）を含む重度の心臓病の病歴（圧力> 90mmHg）、および過去6か月以内に発生した次の状態のいずれか：QT患者延長症候群、スクリーニング、フェーズ 12 リード ECG 結果 QTc 間隔 >470mSEC、うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会グレード ≥ クラス Ⅲ)、心臓血管形成術およびステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、重度の不整脈、または研究者が評価した心臓病入学資格がありませんでした。

8.放射線療法または14日間の手術で治療された安定した無症候性の脳転移を有する患者を除く、臨床的に症候性の脳転移。

9.治験責任医師が試験に影響を与える可能性が高いと判断したその他の中枢神経系障害：てんかん/発作、脳虚血/出血、認知症、小脳疾患または中枢神経系に影響を与える自己免疫疾患など。

10.以下の場合を除き、血液悪性腫瘍またはその他の原発性悪性固形腫瘍を合併している。 2) 同所性同種腫瘍は、5 年以上の疾患のエビデンスを有する明確な切除なしで首尾よく除去された。

11.アフェレーシスの前に、彼は次の抗腫瘍治療を受けました。

1. 14日以内の細胞毒性治療;
2. -14日以内または少なくとも5半減期のいずれか短い方で低分子標的療法を受けている、治療または治験薬療法、または侵襲的治験医療機器による治療;
3. -21日以内のモノクローナル抗体による治療;
4. 7日以内の免疫調節療法;
5. 14日以内の放射線療法。 12.スクリーニング期間中に妊娠中または授乳中の女性被験者; 13. この研究で使用された一次治療薬（フルダラビン、シクロホスファミド、およびプロフィラキシーを含む）に対する重度の過敏症の病歴がある前治療中のトシリズマブおよびCRSの抗感染薬） 14.未治療の脳転移または脳転移の症状。 15.治療を必要とする心疾患またはコントロール不良の高血圧患者。

16.不安定または活動性の消化性潰瘍または消化管出血を有する患者。 17.臓器移植の既往がある、または臓器移植の準備をしている患者。

18.抗凝固療法（ワルファリン、ヘパリンなど）を必要とする患者。 19.長期の抗血小板療法を必要とする患者（アスピリン、用量>300mg/日、クロピドグレル、用量>75mg/日）勉強中。

21.スクリーニング前の以前の抗腫瘍療法による毒性>グレード1（脱毛症を除く）。

22.他の研究者が不適当と判断した条件