切除不能な局所進行がんまたは転移がん患者における、CTLA-4 を標的とする IL-15 抗体融合タンパク質である JK08 の研究

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. -インフォームドコンセントに署名し、研究手順と予定された訪問を喜んで順守できる。

3. 用量漸増の場合、以下の組織学的に診断された切除不能、局所進行性、または転移性の腫瘍タイプのいずれかを有する患者：

   • 非小細胞肺がん (NSCLC)。
   • 小細胞肺がん (SCLC)。
   • 黒色腫。
   • 明細胞または乳頭状腎細胞がん（RCC）。
   • 尿路上皮がん (UC)。
   • 頭頸部扁平上皮がん (HNSCC)。
   • ルミナール B (ER+、PR-、任意の HER2 ステータス) またはトリプルネガティブ乳がん。
   • 胃または胃食道腺癌（GC/GEJ）。
   • 食道扁平上皮がん。
   • 皮膚扁平上皮がん (SCC)。
   • 膵臓腺癌。
   • 肝細胞癌 (Childs-Pug A または B7 のみ)。
   • 結腸直腸腺癌 (CRC)。
   • 上皮性卵巣がん。
   • 子宮頸癌。
   • 子宮内膜腺癌。
   • 甲状腺がん（濾胞性または乳頭状）。 エスカレーションコホートの場合、患者は、特定の腫瘍タイプに対して確立された標準的な全身抗がん療法で進行性疾患を経験したか、またはそのような療法に不耐性であったか、または治験責任医師の意見では、医学的根拠に基づいた特定の形式の標準治療。 患者は、証明された治療法または延命療法を受けていてはなりません。

4. コホート拡大の場合、以下の腫瘍タイプの 4 つの腫瘍特異的コホート:

   1. メラノーマ コホート: PD-(L)1 免疫 CPI による治療中に放射線学的進行が示され、臨床的利益をもたらすと考えられる既存の選択肢がない、進行性および/または転移性皮膚メラノーマの組織学的に確認された診断 (1 ラインのみ) PD-(L)1療法は許可されています）。 イピリムマブでの進行は必要ありません。 BRAF V600 変異患者は、BRAF +/- MEK 阻害剤療法で進行したか、不耐性である必要があります。

      • BRAF V600陽性腫瘍を有する患者は、イピリムマブを併用するまたは併用しないペムブロリズマブまたはニボルマブによる治療に加えて、BRAF阻害剤（単独またはMEK阻害剤との併用）による以前の治療を受けているか、標的療法を辞退している必要があります。 注: BRAF V600 陽性腫瘍を有し、臨床的に重要な腫瘍関連の症状がない、または急速に進行する疾患の証拠がない患者は、調査官の決定に基づいて、BRAF 阻害剤 (単独または MEK 阻害剤と組み合わせて) で治療する必要はありません。
   2. 結腸直腸コホート：組織学的に確認された進行性および/または転移性結腸直腸腺癌の診断。 患者は、再発、進行、または転移性疾患の少なくとも2つの以前の標準レジメン（フルオロピリミジンとプラチナアナログおよび/またはイリノテカンを含む）からなる標準治療に不耐性があったに違いありません。 これらのレジメンでの治療に不適切な候補である、または治療を拒否した患者も適格です。 患者は、以前に 4 つ以下のレジメンを受けている必要があります。
   3. -ルミナールBまたはトリプルネガティブ乳がん：組織学的に確認された進行性および/または転移性ルミナールBまたはトリプルネガティブ乳がんの診断。 -患者は、少なくとも2つの以前のレジメンからなる転移性疾患の標準治療に再発、進行、または不耐性があったに違いありませんが、3つ以下の標準化学療法レジメン。 非ホルモン療法を併用しないホルモン療法は、一連の治療としてカウントされません。
   4. バスケットコホート：組織学的に診断された切除不能、局所進行、または転移性腫瘍タイプの患者で、腫瘍固有の拡大コホートに記載されていない用量漸増に適格な患者。 患者は、特定の腫瘍タイプに対して確立された標準的な全身抗がん療法で進行性疾患を経験したか、そのような療法に不耐性であったか、治験責任医師の意見では、医学的理由から特定の標準療法の形態に不適格と見なされた. 患者は、証明された治療法または延命療法を受けていてはなりません。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1。
6. -平均余命は12週間以上。
7. -RECIST 1.1基準に従って測定可能な疾患であり、CTおよび/またはMRIによって記録されています。 注：以前に放射線で治療された病変は、以前の放射線療法の完了以来、研究登録前に放射線学的進行の明確な証拠を示さなければなりません。

8. 許容可能な実験パラメータ:

   • アルブミン≧2.8g/dL。
   • 血小板数≧75,000。
   • ヘモグロビン≧8.0g/dL。
   • 絶対好中球数 ≥ 1,500/μL。

   • ALT/AST≦ULNの3.0倍。

     • -肝転移のある患者のALT / AST≤5×ULN。

   • -ギルバート病患者の総ビリルビン≤1.5 ULNまたは≤3 x ULN。

     • 総ビリルビンが 1.5 ULN を超える患者では、直接ビリルビン ≤ ULN。

   • クレアチニン≤1.8mg/dL。

     • または計算/測定されたクレアチニンクリアランス > 30 mL/分。
9. アーカイブ腫瘍サンプル (すなわち、組織ブロック (ホルマリン固定パラフィン包埋 [FFPE]) または一連の約 10 ～ 15 枚のスライド) の識別。
10. -用量漸増のバックフィルとして登録されたすべての患者、またはサイモンステージ2のコホート拡張の拡張コホートごとに少なくとも6人の追加患者の治療前および治療中の新鮮な腫瘍生検への同意。

11. 外科的に不妊手術を受けておらず、初潮から閉経後 1 年の間に出産の可能性がある (WOCBP) の女性は、次のことを行う必要があります。

    • 治験薬の投与開始前72時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性であること。
    • スクリーニングから開始し、JK08の最終投与から90日後まで、研究全体で2つの効果的な避妊法を使用することをいとわない.
    • 禁欲は、これが患者にとって確立された好ましい避妊方法であり、研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えることとして定義されている場合、非常に効果的な方法と見なされます。 定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。

12. 出産の可能性のあるパートナーがいる男性患者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（精管切除後の状態）、以下に同意する必要があります。

    • 同意時から中止後 90 日まで効果的なバリア避妊法を使用する。また
    • -真の禁欲を実践することに同意します。これが確立された、患者による好ましい避妊方法であり、研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えると定義されている場合。 定期的な禁欲 [例えば、カレンダー、症候性熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。
    • さらに、男性患者は、パートナーにも同じ期間避妊を使用させる必要があります。

13. 中枢神経系（CNS）転移は治療済みで、14日以上無症候性であり、登録時に以下を満たす必要があります。

    • -CNS疾患の同時治療なし（例、手術、放射線、コルチコステロイド≥10 mgプレドニゾン/日または同等）。
    • -軟髄膜疾患または臍帯圧迫の同時または過去の病歴はありません。
14. -研究プロトコルに概説されている診療所の訪問と手順を喜んで順守できる必要があります。
15. 乳癌または癌以外の状態に対するホルモンの同時使用 (糖尿病に対するインスリン、ホルモン補充療法など) は許容されます。 ビスフォスフォネートまたは RANK-L 阻害剤または類似体は、骨転移のある患者の支持療法に使用できます。

除外基準:

1. -症候性または不安定なCNS原発腫瘍または転移および/または癌性髄膜炎の患者。 少なくとも 4 週間安定した治療を受けた CNS 転移が記録されている患者は、治験責任医師の裁量で登録することができます。
2. -治験責任医師および/または治験依頼者または治験依頼者の指名者の意見において、重度の自己免疫疾患が進行中または病歴のある患者は、研究に参加することにより許容できないリスクにさらされることになります。
3. -治療開始から6週間以内の大手術。

4. -臨床的に重要な心血管/血管疾患 ≤ 初回投与の6ヶ月前:

   • 心筋梗塞または不安定狭心症。
   • 臨床的に重大な心不整脈。
   • コントロールされていない高血圧: 収縮期血圧 (SBP) > 180 mmHg、拡張期血圧 (DBP) > 100 mmHg。
   • -肺塞栓症、症候性脳血管イベント、またはその他の深刻な心臓病（心嚢液貯留または拘束性心筋症など）。
   • QTcF 延長 > 480 ミリ秒。
   • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会のクラス III-IV)。
   • 心筋炎/臨床的に重大な心膜炎。

5. 以下を含む臨床的に重要な胃腸障害：

   • -消化管穿孔または未治癒の潰瘍 <6か月前 治験薬投与。 患者は、以前の穿孔の領域が完全に治癒したという証拠（上部内視鏡検査、結腸内視鏡検査など）を文書化していなければなりません。
   • -治験薬投与の3か月前までの臨床的に重大な消化管出血。
   • -治験薬投与の6か月前未満の膵炎。
   • -クローン病または潰瘍性大腸炎の病歴。
6. -酸素補給を必要とする臨床的に重大な肺障害。
7. -抗PD-（L）1または抗CTLA-4抗体などのCPIによる治療中のグレード3以上の薬物関連の免疫介在性AEの病歴。
8. -治験薬投与開始前の4週間以内の生ウイルスワクチンによるワクチン接種。 毎年の不活化インフルエンザワクチン接種が許可されています。 登録前に少なくとも 2 回の COVID-19 ワクチン接種が完了している必要があります (詳細については、セクション 8.2 を参照してください)。
9. -JK08または任意の賦形剤（ヒスチジン/ヒスチジン-HCl、スクロース、グリシン、PS-80）に対する既知の過敏症。
10. -1年以上寛解していない2番目の原発性浸潤性悪性腫瘍。 例外には、非黒色腫皮膚がん、上皮内子宮頸がん、上皮内切除された黒色腫、または無痛性で決して治療を必要としないと考えられる悪性腫瘍が含まれます。
11. -インフォームドコンセントの理解と提供を妨げる、または計画された治療を受けるまたは許容する患者の能力を損なう深刻な根底にある医学的または精神医学的状態。

12. 以下を含む最近または進行中の重篤な感染症：

    • -JK08の初回投与前2週間以内の制御されていないグレード3以上（CTCAE v5.0による）のウイルス、細菌、または真菌感染症。 ルーチンの抗菌薬予防は許可されています。
    • ヒト免疫不全ウイルス (HIV) による制御不能な感染。 -安定した高活性抗レトロウイルス療法（HAART）療法を受けている患者で、ウイルス量が検出されず、正常なCD4数が少なくとも6か月間研究に参加する資格があります。 スクリーニング時の HIV の血清学的検査は必要ありません。
    • -B型肝炎（HBV）表面抗原に陽性であることが知られている、または急性または慢性感染を示すB型肝炎のその他の陽性検査。 -抗HBV療法を受けている、または受けており、研究に参加する前の少なくとも6か月間HBV DNAが検出されない患者は適格です。 スクリーニング時の B 型肝炎の血清学的検査は必要ありません。
    • -陽性の血清学によって決定され、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって確認された既知の活動性C型肝炎（HCV）。 抗ウイルス療法を受けている、または受けたことのある患者は、試験に参加する前の少なくとも6か月間、PCRによりウイルスがない場合に適格です。 スクリーニング時のC型肝炎の血清学的検査は必要ありません。
    • -既知の活動性または潜在性結核（スクリーニング時の検査は不要）。
13. -15日以内の全身性コルチコステロイドの使用、または研究開始前30日以内の他の免疫抑制薬の使用、ただし、許可されているプレドニゾン10 mg /日相当までの補充療法としてのコルチコステロイドは例外です。 吸入、局所、または関節内ステロイドは許可されています。

14. -以前の全身性抗がん治療は次のとおりです。

    • -細胞傷害性化学療法、低分子阻害剤、放射線、または同様の治験治療の場合、≤2週間または5半減期のいずれか短い方。
    • モノクローナル抗体または同様の実験的治療の場合: ≤ 3 週間または 5 半減期のいずれか短い方。
    • -抗体薬物複合体および放射免疫複合体、またはその他の同様の実験的治療 ≤ 6 週間または 5 半減期のいずれか短い方。
15. -治療開始から4週間以内に大量の傍または胸膜穿刺を必要とする腹水または胸水。
16. 妊娠中または授乳中。
17. 投与後 3 か月以内に発生した血栓塞栓性イベントに対する治療的抗凝固療法;予防的抗凝固療法が許可されています。