国際積極的監視研究: エストロゲン エステトロール (E4) 避妊薬の安全性研究 (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

理論的根拠と背景: エステトロール (E4) とドロスピレノン (DRSP) を含む複合経口避妊薬 (COC) (E4/DRSP) は、固定用量の E4 (14.2 mg) と DRSP (3 mg) を含む新しい経口避妊薬です。 E4 は、妊娠中に胎児の肝臓によってのみ生成される天然のエストロゲンです。 プロゲスチン DRSP と組み合わせると、卵巣の活動が抑制され、エチニルエストラジオール (EE) とレボノルゲストレル (LNG)、または EE と DRSP の組み合わせと比較して、肝臓パラメーターと止血への影響が少なくなります。 E4/DRSP の組み合わせは現在、アメリカ合衆国 (USA) を含む複数の地域で販売承認を取得しています。 提案された研究は、食品医薬品局 (FDA) の要請に応え、セクション 505(o) に基づく E4/DRSP の市販後要件に対処するものです。

静脈血栓塞栓症（VTE）と動脈血栓塞栓症（ATE）のリスクに関して、2つの共同一次比較が実施されます：E4/DRSPの新規ユーザーと非DRSP COC（LNG、ノルエチステロン/酢酸ノルエチンドロン[NETA]、およびノルゲスティメートを含む）の新規ユーザー主に避妊目的で COC を使用している生殖年齢の女性における、EE) および E4/DRSP と他の DRSP 含有製品 (EE/DRSP) との組み合わせの NGM]。 米国人口の中の適切な数の肥満女性が分析に含まれます。 この研究は、E4/DRSP 対非 DRSP COC、および E4/DRSP 対 EE/DRSP COC 分析の両方について、VTE のリスクの 2.0 倍の増加を除外するために十分な検出力を備えています。

研究の疑問と目的: 研究の主な目的は、E4/DRSP と EE/DRSP、および E4/DRSP と EE/LNG、EE/NETA、および EE/NGM の組み合わせのユーザーのプールされたコホートとのリスクを特徴付け、比較することです。 (DRSP を含まない COC) を、日常の臨床診療下でこれらの製剤を実際に使用する研究集団を対象に実施しました。 関心のある主な臨床転帰は VTE です。 二次目的には、予期せぬ妊娠の発生の測定、ATE、下肢の深部静脈血栓症 (DVT)、肺塞栓症 (PE) のリスクの評価、薬物使用パターンの説明、VTE と ATE のベースライン リスクの説明が含まれます。

研究デザイン: INAS-SEECS 研究は、3 つのコホートを追跡する比較、前向き、積極的な監視研究です。 このコホートは、ホルモン避妊薬の新規ユーザー（開始者と再開者）で構成され、E4/DRSP と EE/DRSP および E4/DRSP と非 DRSP COC の 2 つの主要な比較に焦点を当てています。 この研究では、非介入アプローチを使用して、日常的な臨床現場でのこれらの治療法に関する包括的な情報を提供しています。 研究参加者は、COCを処方する医療専門家（HCP）の国際ネットワークを通じて登録され、2年間追跡調査されます。 関心のあるすべての結果は、研究参加者との直接の接触によって取得されます。 報告された関心のある結果は、主治医および/または関連する情報源文書を通じて検証されます。 関心のある結果の「確認済み」と「未確認」への分類は、盲検化された独立した裁定によって検証されます。

人口: 米国内の COC 処方 HCP のネットワークを通じて、約 68,100 人の研究参加者 (E4/DRSP ユーザー 22,700 人、EE/DRSP ユーザー 22,700 人、EE/LNG、EE/NETA、および EE/NGM ユーザー 22,700 人) が募集されます。 E4/DRSP、EE/DRSP、EE/LNG、EE/NETA、または EE/NGM を処方され、参加する意欲のあるすべての新規ユーザー (開始者および少なくとも 2 か月の休止期間のある再開者) は、研究に登録する資格があります。 採用期間中、体格指数 (BMI) カテゴリーの分布が監視され、必要に応じて割り当てが導入されます。 ただし、治療開始の6週間前に出産した女性は研究から除外される。 以前に癌と診断された（6か月未満）および以前のVTE（研究参加時のVTEの病歴）を持つ参加者、および抗凝固剤を使用している参加者は、VTEの一次解析から除外されます。 ただし、感度分析ではそれらが考慮されます。

変数: 主要エンドポイントを決定する変数は、追跡調査中の新しい VTE の発生です。 2 つの共主比較を調査します。 E4/DRSP と EE/DRSP の間、および E4/DRSP と非 DRSP COC ユーザーの間。 二次エンドポイントを決定するための変数には、ATE、下肢の DVT、PE、予期せぬ妊娠の発生が含まれます。 ユーザーのベースラインのリスク プロファイルを特徴付ける変数は、BMI と喫煙状況、社会経済的要因、併用薬、生殖、避妊、病歴などのベースラインの集団特性です。

データソース: INAS-SEECS は、ベースライン (研究開始時) とフォローアップ (投与後 6、12、18、および 24 か月後) のアンケートに回答することにより、COC への曝露と関心のある臨床転帰の発生を伴うフィールド研究です。ベースライン）、潜在的な交絡因子および潜在的な効果修飾子に加えて。 自己申告情報の正確性を高めるため、研究参加者には 3 か月後と 9 か月後にリマインドメールが送信されます。 関心のある臨床転帰の発生に関する医学的確認は、担当する医療従事者および/または研究参加者に求められます（診断報告書、退院届など）。

研究サイズ: サンプルサイズの計算は、EE/DRSP では 10,000 女性年 (WY) あたり 9 人の VTE、EE/LNG、EE/NETA、および EE/NGM では 10,000 ワイナリーあたり 9 人の VTE という想定発症率に基づいています。 合計68,100人の女性（E4/DRSPユーザー22,700人、EE/DRSPユーザー22,700人、EE/LNGユーザー15,000人とEE/NETAおよびEE/NGMユーザー7,700人）が3年以内に採用され、治療遵守を考慮して2年間追跡調査される。 、治療の中止/切り替え、およびフォローアップ喪失（LTFU）/ドロップアウトの割合は 20% です。 サンプルサイズの計算によると、EE ユーザーと比較して E4/DRSP ユーザーの 2.0 倍の VTE リスクを除外するには、約 109,000 WY の観察が統計的に十分であることがわかります (検出力 = 80%、α = 0.025 片側、配分率 1:1)。 /DRSP および E4/DRSP ユーザーと非 DRSP COC (つまり、EE/LNG、EE/NETA、EE/NGM) のユーザーとの比較。

データ分析: 最終分析には、「治療時」(AT) 分析と「治療意図」(ITT) 分析の両方が含まれます。 資格のあるすべての女性は、ベースライン時に ITT および AT 集団に割り当てられます。 追跡情報を持つ女性のみが縦断的分析の対象となります。 処方されたベースライン薬を開始しなかった女性は、ITT 分析では考慮されますが、AT 分析からは除外されます。 社会経済的要因、生殖パラメータ、避妊歴、病歴などの集団特性が記述的に要約され、治療法の差の確率を推定するために使用されます。 処理と打ち切りの逆確率重み付け (IPW) を備えた周辺構造 Cox モデル (MSM) が、一次分析に適用されます。 VTE リスクのハザード比は、対応する 95% 信頼区間で提供されます。 E4/DRSP の非劣性は、調整された VTE ハザード比 (HRVTE) の点推定値の信頼上限が、両方の比較で事前に定義された非劣性限界の HRni=2 を下回る場合に結論付けられます (E4/DRSP 対 E4/DRSP の HR . EE/DRSP および E4/DRSP と非 DRSP COC の比較は 2.0 未満です）。 E4/DRSP の非劣性が証明できた場合、EE/DRSP または非 DRSP COC に対する優位性がその後評価されます。

マイルストーン: INAS-SEECS 研究は、FDA によるプロトコルの承認後、2023 年 12 月に開始される予定です。 最終的な研究報告書は 2029 年 12 月に公開される予定です。