マントル細胞リンパ腫患者の治療のためのグロフィタマブとオビヌツズマブを組み合わせたイブルチニブ

包含基準:

• 研究の目的とリスクを理解し、署名されたインフォームドコンセントを提供する能力
• 病理学的に確認されたMCL。染色体転座t(11;14)(q13;q32)および/または他の関連マーカー(例:CD5、CD19、CD20、PAX5)と関連したサイクリンD1の過剰発現が記録されている。

• 18 ～ 64 歳で、次のように定義されるリスクの低い特徴が 1 つ以上ある:

  • p53 変異および/または 17p 欠失を含む高リスク変異バリアント。
  • 芽球様または多形性の表現型。
  • 通常の核型分析で（t(11,14)に加えて）3つ以上の異常を伴う複雑な核型。
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6.2;および/または
  • 免疫組織化学 (IHC) での p53 発現、> 20% と定義
• 年齢 65 歳以上。 この集団の場合、資格を得るために低リスクの特徴は必要ありません
• MCLに対するこれまでの全身性抗がん療法はない
• 放射線学的に測定可能なリンパ節腫脹および/または節外リンパ性悪性腫瘍の存在
• MRD検査および病理検査用の生体サンプルを提供できます。 新鮮な組織が入手できない場合は、研究者の裁量でアーカイブサンプルを使用できます。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L (成長因子のサポートとは無関係)
• いずれの状況でも輸血サポートに関係なく、血小板 ≥ 1.0 × 10^9/L (骨髄 [BM] 関与の場合は ≥ 0.5 × 10^9/L)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3 × 正常値の上限 (ULN)
• 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ギルバート症候群または非肝臓由来のものを除く)
• 血清クレアチニン ≤ ULN;または研究者の裁量により、Cockroft Gault法またはその他の承認された方法による推定クレアチニンクリアランス≧50mL/分
• 検出不能な B 型肝炎ウイルス (HBV) 表面抗原 (sAg) 血清学。 結果に議論の余地がある場合は、HBV デオキシリボ核酸 (DNA) についてポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって確認されます。
• C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗原血清学的検査が検出できない。 結果に疑問がある場合は、PCR によって HCV リボ核酸 (RNA) を確認
• 登録後7日以内のPCR検査に基づく重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV2）が検出不能
• 血清学に基づいて検出できない HIV。 HIV が治療によりコントロールされている場合（つまり、6 か月間ウイルス量が検出されず、CD4 数が 200/μL 以上である場合）、登録が検討されます。 このような患者は、薬物間相互作用に対処するために、治療中および該当する休薬期間中、必要に応じて HIV 治療を変更する意欲がなければなりません。
• カプセルの嚥下を含め、このプロトコルで必要なすべての評価と手順に喜んで参加できる
• 妊娠の可能性のある人 (PCBP): 妊娠の可能性のある人は、スクリーニング時に血清 (β-ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン [b-hCG]) または尿妊娠検査が陰性であり、治療中および治療後の最長期間、承認された避妊法を使用する意欲がなければなりません。 , 適用期間：オビヌツズマブの最終投与後18ヵ月、グロフィタマブの最終投与後2ヵ月、トシリズマブの場合3ヵ月、イブルチニブの最終投与後1ヵ月。 妊娠中または授乳中の女性はこの研究には参加できません
• 生存可能な精子を生成する人：治療中およびその後の最長適用期間中、承認された避妊薬を使用する意思があること：オビヌツズマブの最後の投与後6か月、またはグロフィタマブ、トシリズマブ、またはイブルチニブの最後の投与から2か月
• 母乳育児や卵子または精子の提供をしない意思があること：オビヌツズマブが最後に投与された治験薬である場合、参加者は6か月間待機する必要があります。 それ以外の場合、患者は他の治験薬の最後の投与後、精子提供のために 3 か月、卵子提供（および授乳）のために 1 か月待つことに同意する必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対する GLIB の影響は不明です。 この研究の参加中に参加者または参加者の性的パートナーが妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、その人は直ちに主治医に通知する必要があります。

除外基準:

• 以前の MCL による治療。 攻撃的な臨床行動のある患者には、スクリーニング期間前およびスクリーニング期間中にコルチコステロイドによる治療（デキサメタゾンまたは同等量を毎日 20 mg まで）が許可されます。 疾病管理のために使用されるすべてのステロイドは、治験治療開始後 7 日以内に中止しなければなりません
• -スクリーニング後6か月以内の制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されるクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心臓病

• 以下を除く過去の悪性腫瘍の病歴：

  • 悪性腫瘍が治癒目的で治療され、スクリーニング前2年以上存在する活動性疾患の証拠がなく、治療医師によって再発リスクが低いと考えられている
  • 低悪性度の前立腺がんで経過観察中の人が対象となる
  • 現在の疾患の証拠がなく、適切に治療された悪性黒子黒色腫、または適切に管理された非黒色腫性皮膚がん
  • 現在疾患の証拠がなく、適切に治療された上皮内癌
  • 過去の悪性腫瘍に対する継続的なホルモン療法のみが許可される
• 細胞傷害性化学療法の併用。放射線療法。免疫療法;ホルモン療法（避妊薬、ホルモン補充療法、酢酸メゲストロールを除く）。および生物学的製剤（臨床的に適応があり、製造業者および治験責任医師の推奨に従って使用される場合、造血増殖因子以外）（治験責任医師の承認がない限り）
• -Gpt注入前の2週間以内に全身免疫抑制薬（例、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子薬）を投与されている。ただし、副腎皮質ステロイド≦25mg/日のプレドニゾンまたは同等品、吸入および局所ステロイドは除く。

• ～に対する過敏症の既知の病歴

  • ヒト化またはマウスのモノクローナル抗体または製品
  • CD3 および/または CD20 抗体
  • グロフィタマブ
  • イブルチニブ
  • トシリズマブ
• てんかん、中枢神経系（CNS）血管炎、および神経変性疾患の現在または過去の病歴
• 自己免疫疾患の病歴（例、心筋炎、肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症）オーシス、血管炎、または糸球体腎炎。 自己免疫疾患の既往歴がないか、または自己免疫疾患が十分に管理されている患者は、主治医との相談後に登録できる場合があります。

• 出血リスクの履歴:

  • -脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、または治験薬の初回投与後2年以内の頭蓋内出血（神経学的欠損が残っていない場合）
  • 既知の出血素因（血友病またはフォンヴィレブランド病など）
  • -サイクル1日目1（C1D1）前の3か月以内に内視鏡検査によって診断された胃腸潰瘍の存在
• C1D1の初回投与後7日以内にワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬（フェンプロクモンなど）による抗凝固療法が必要である、または受けている

• 以下の場合を除き、強力な CYP3A 阻害剤/誘導剤による治療が必要です。

  • C1D1前の同時CYP3A阻害剤/誘導剤および/またはウォッシュアウト期間を変更する計画
  • 局所ケトコナゾール: 全体的な生物学的利用能が低いため、制限はありません
• 別の治療臨床試験への同時参加
• -確認された進行性多巣性白質脳症（PML）またはCNSのリンパ腫性関与の病歴
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既知または既往歴がある
• 投与後4週間以内に進行中の急性または全身性感染症（細菌、真菌、またはウイルス）の証拠、または入院またはIV抗生物質による治療（IV抗生物質の場合、これは抗生物質治療の最後のコースの完了に関係する）を必要とする重大な感染症エピソード、ただし、皮膚や爪の局所的な真菌感染症は除きます。 被験者は研究者の裁量により、予防的な抗ウイルス療法または抗菌療法を受けている場合があります
• 登録後4週間以内、または治験治療期間中に生ワクチンの接種を受けている
• -治験責任医師の意見で、被験者の安全性を損なう、イブルチニブカプセルの吸収や代謝を妨げる、または治験結果を不当なリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全