早産子癇前症におけるメトホルミンとエソメプラゾール

背景：

子癇前症の病態生理学

妊娠中に正常な血管機能を達成するために、胎盤血管内皮は血管作動性物質と成長因子、特に血管内皮成長因子 (VEGF)、sFlt-1、胎盤成長因子 (PlGF)、および可溶性エンドグリン (sEng) を分泌します。 これらの基質は母体のナチュラルキラー細胞と相互作用して子宮螺旋動脈のリモデリングを促進し、子宮胎盤界面を形成します。 トロンボキサン A2 などの循環血管収縮剤と血管拡張剤は、子宮胎盤界面の発達に応じて血管内皮を調節する上で重要な役割を果たします。

しかし、子癇前症の患者では、栄養膜細胞がらせん動脈への侵入が不十分であるため、リモデリングが不十分で、血管径が狭く、血管抵抗が高くなります。 内皮機能障害は 2 つの段階で発生します。 第一段階では、子宮らせん動脈への胎盤栄養膜浸潤の欠陥が妊娠 14 ～ 18 週目に起こります。 この機能不全の浸潤により、子宮胎盤の血流が低下し、第 2 段階で抗血管新生因子や血管収縮物質が放出されます。

メトホルミン、エソメプラゾールを擁護する

早産子癇前症と診断されメトホルミンで治療された患者の胎盤絨毛外植片では、sFlt1 レベルの低下が検出されました。 メトホルミンは内皮細胞の分泌を 53%、胎盤細胞の分泌を 63% 低下させました。 同様に、妊娠糖尿病 (GDM) のためにメトホルミンを服用している患者のメタ分析で、Kalafat と Sukur は、メトホルミンの使用は子癇前症のリスク低下と関連していると結論付けました (相対リスク (RR): 0.56; 95% 信頼区間 (CI) ）：0.37〜0.85; n = 1260 女性)

Cluverらによる最近のランダム化比較試験では、妊娠26+0～31+6週の早産子癇前症で妊娠管理を受けている女性180人が対象となった。90人は徐放性メトホルミンに、90人はプラセボに無作為に割り付けられた。 研究者らは、徐放性メトホルミン（1日3g）が早産子癇前症の女性の妊娠を延長できることを発見した。

インビトロ研究では、プロトンポンプ阻害剤がチロシンキナーゼ-1（sFlt-1）や可溶性エンドグリンなどの可溶性femsを減少させ、内皮機能不全のマーカーを改善することが示されています。 エソメプラゾールは、sFlt-1 を過剰発現する子癇前症トランスジェニック マウス モデルの血圧を低下させます。

メトホルミンとエソメプラゾールの併用は、両薬剤が胎盤および内皮からの sFlt-1 および可溶性エンドグリンの分泌を減少させ、内皮機能不全を軽減するため、子癇前症の治療に有望であることが示されています。 Kaitu'u-Linoらは、メトホルミンとエソメプラゾールを組み合わせると、初代細胞栄養芽層、胎盤外植片および内皮細胞におけるsFlt-1分泌およびsFlt-1 e15a mRNAアイソフォームの発現が相加的に減少することを発見した。

メトホルミン、エソメプラゾールの安全性

メトホルミンは、肝臓の糖新生とグルコースの吸収を阻害し、末梢組織でのグルコースの取り込みを刺激するビグアナイドです。

ある大規模な試験では、GDM の女性 751 人がインスリン療法またはメトホルミンを受ける群に無作為に割り当てられました。 両グループは、新生児低血糖、呼吸困難、光線療法の必要性、出生外傷、未熟児、および低アプガースコアからなる周産期罹患率の複合結果を同様の割合で経験した。 さらに、5つのランダム化臨床試験で、メトホルミンの安全性と、インスリンと比較したGDMへの対処におけるメトホルミンの有効性が示されました。 Gui らによるメタ分析。は、メトホルミンが子癇前症の発生率を低下させる点でインスリンよりも優れていることを実証しました。

エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤（PPI）には、妊娠中の胃逆流症の治療における長期安全性データがあります。 Motherisk プログラムは、593 人の妊娠における PPI の使用に関するメタ分析を実施し、奇形のリスクの増加は示されませんでした。 さらに、母親が妊娠中に PPI を使用した 955 人の乳児を対象としたスウェーデン医療出生登録機関の大規模コホート研究では、出生体重、先天奇形の発生率、周産期死亡、または低いアプガースコアに差は見られませんでした。