TUBB4A関連白質ジストロフィーに対する実験的ASO治療の単一参加者研究

これは、病原性 TUBB4A 遺伝子変異 (c.1163 T>C (p.Met388Thr ））。 この参加者の治療目標は、病気の進行を安定させ、新しい運動マイルストーンの獲得と摂食の改善を可能にすることです。

TUBB4A 関連白質ジストロフィーは、TUBB4A の病的変異によって引き起こされるまれな神経変性疾患であり、さまざまな神経学的症状を引き起こします。 これらの中で最も重篤な大脳基底核および小脳の萎縮を伴う髄鞘形成不全（H-ABC）は、典型的には幼児期に発症する稀な神経変性疾患です。 H-ABC 患者は、錐体路、錐体外路、小脳、球根障害などの進行性の運動障害を経験し、機能的可動性、セルフケア、構音、嚥下が困難になります。 罹患者は通常、視力や聴覚の障害に加えて、さまざまな程度の認知障害や発作を示します。 最も一般的に報告されている変異体は p.Asp249Asn です。 早期に症状が発現し（生後 12 か月未満）、一般的な p.Asp249Asn 変異体以外の遺伝子型を持つ患者は、より重大な発達遅延があり、発達のマイルストーンを獲得する可能性が低いことが示されています。 TUBB4A関連白質ジストロフィーは、チューブリン遺伝子TUBB4Aのヘテロ接合性病的バリアントによって引き起こされる常染色体優性疾患であり、通常は新規に発生します。 チューブリンは微小管の構成要素であり、神経細胞骨格の主成分であり、軸索の構造基盤を形成します。 H-ABC では、神経表現型が、β チューブリン サブユニットのプール内の Tubb4a タンパク質の濃縮に依存していることがわかっています。 さらに、TUBB4Aノックアウトマウスは、異常な運動表現型、小脳関与、異常な髄鞘形成、寿命の短縮を示さず、神経学的表現型がTUBB4Aの喪失によって引き起こされるのではなく、むしろTUBB4Aの過剰発現と一致することを示し、TUBB4Aが発生上必要ではないことを示している髄鞘形成や小脳の恒常性にも影響しません。 この疾患は重度で機能障害を引き起こす性質にもかかわらず、この疾患を予防、停止、または回復させる治療法は承認されておらず、現在の治療戦略は症状管理に重点を置いています。 現在、この症状に対して利用可能な臨床試験はありません。

比較的正常な発育の初期期間の後、患者は生後 7 か月で症状を発症しました。 彼は現在、TUBB4A関連白質ジストロフィー/H-ABCの遺伝子診断に起因する、全体的な発育遅延、摂食障害、発育不全、眼振、および痙縮の診断を受けている。 彼は重大な世界的発達遅滞を抱えており、言葉も話せず、歩行もできません。 彼は重大な摂食困難を抱えており、それが発育障害につながり、摂食困難によって機能的状態が著しく制限されています。 彼はこれまで、遅れたペースではあるものの、発達のマイルストーンを獲得し続けてきましたが、ここ数か月で彼の発達スキルは頭打ちになり始めています。 さらに、座る能力に軽度の退行が見られるという証拠もある。 H-ABC では発達退行が進行性であることが知られており、特に運動系と球機能に影響を及ぼし、認知障害や言語障害とともに運動や摂食の困難が悪化します。 H-ABC は変性疾患であるため、疾患の経過を安定させる可能性はありますが、神経変性の一部の側面 (ニューロンの喪失など) は不可逆的であると考えられています。 H-ABC では、神経表現型が、β チューブリン サブユニットのプール内の Tubb4a タンパク質の濃縮に依存していることがわかっています。 ベータチューブリン構造の変化による微小管の安定性または重合の障害が、H-ABC の根底にあると考えられています。 特に、TUBB4Aノックアウトマウスは、異常な運動表現型、小脳関与、異常な髄鞘形成、寿命の短縮を示さず、神経学的表現型がTUBB4Aの喪失によって引き起こされるのではなく、むしろTUBB4Aの過剰発現と一致することを示している。 これは、TUBB4A が発生にも、髄鞘形成や小脳の恒常性にも必要ではないことを示しています。 したがって、H-ABC は、TUBB4A の毒性による機能獲得によって引き起こされると考えられています。 nL-TUBB4-001 は、TUBB4A mRNA の発現と変異タンパク質の生成を減少させます。

研究は24か月間予定されています。 すべてのベースライン評価は、注射の前日または当日、ただし注射が行われる前に完了します。 安全性データは、ベースライン時および各注射訪問時に収集されます。 有効性のアウトカムは、一次アウトカムについては 3 か月ごとに、二次アウトカムについては 6、12、および 24 か月ごと、または 12 か月および 24 か月ごとに収集されます。 副次的転帰は、ベースラインまたは治療前に観察された変化率と比較されます。

主な目的: TUBB4A 遺伝子変異を持つ参加者における nL-TUBB4-001 による治療 24 か月後の粗大運動機能の変化を評価すること。 二次目的：TUBB4A 遺伝子変異を持つ参加者における nLTUBB4-001 投与による治療後 24 か月後の摂食スキルの変化を評価すること。 nL-TUBB4-001による治療後の安全性と忍容性を評価するため。 主要評価項目：GMFM-88、HINE-1、HINE-2、Bayley-4、および Vineland-3 発達評価スケール、およびタルデュー痙縮のスコアにおける、nL-TUBB4-001 投与後 24 ヵ月のベースラインからの変化Scale および PedsQL ファミリーのインパクト モジュール。 副次評価項目：摂食および嚥下評価の評価における、nL-TUBB4-001投与後24ヵ月のベースラインからの変化。安全性と忍容性。