非標準的な血液凝固の活性化 (NCA-BC)

心血管疾患（CVD）は、世界中で死亡率と罹患率の主要な原因であり、その多くは、不活性なプロトロンビン前駆体（ProT）から活性型トロンビン（T）の生成が促進されることを特徴とし、この反応は第Xa因子によって触媒されます。CVDは特発性である可能性がありますが、2型糖尿病（T2D）、慢性腎臓病（CKD）、炎症性腸疾患（IBD）、癌、関節リウマチ（RA）、抗リン脂質抗体症候群（APS）などの自己免疫疾患、細菌性およびウイルス性感染症、アルツハイマー病、IgG軽鎖アミロイドーシス、ヒトトランスサイレチン（hTTR）老人性全身性アミロイドーシスなどのアミロイド関連疾患など、さまざまな（一見無関係な）疾患で発生する血栓性合併症の表現として、発生頻度と重症度が異なる形で現れることもあります。 世界的に、全体のCVDはT2D患者の32％以上に影響を及ぼし、T2D患者における死亡率の主要な原因であり、死亡率は約50％です[4]。 同様に、消化管の慢性的かつ進行性の炎症性疾患であるIBD患者は世界中で増加しており、一般集団と比較して静脈血栓塞栓症（VTE）と門脈系血栓症のリスクが3倍以上高く、剖検研究によれば、IBDで死亡した患者の約40％がVTEを有していました[6]。 重要なことに、グラム陽性菌およびグラム陰性菌による重度の細菌性敗血症患者の約33％が播種性血管内凝固（DIC）を合併し、多臓器不全と死亡を引き起こします[10,11]。 ごく最近、COVID19パンデミックの発生により、SARS-Cov-2感染における血栓性合併症と死亡の間に存在する正の関係が劇的に浮き彫りにされました[13]。 実際、抗凝固血栓予防療法を受けているにもかかわらず、COVID19の重症患者はVTEと動脈血栓症の発生率がそれぞれ15％と30％であり、剖検ではCOVID19非生存者の58％に深部静脈血栓症の発生が明らかになりました。 重要なことに、血栓形成の発生率は重度のCOVID19症例で観察される高い死亡率と密接に関連しており、非生存者の50％が凝固促進状態を示したのに対し、生存者ではわずか7％のみが凝固促進状態でした[13]。 感染症からアミロイド疾患に目を向けると、高齢患者の心腔にhTTR沈着物が沈着することを特徴とするアミロイド生成性病理である後天性SSAは、高齢者における心筋症と心不全の一般的ながらも過小評価されている原因として最近になって認識されるようになり、75歳以上の高齢者における総有病率は1〜3％と推定されています。

これらすべての病態設定において、フラミンガムリスクスコア[20]などの従来の血栓性リスクスコアは、通常、血栓性リスクを過小評価し[21]、実際、CVDの従来のリスク因子（例：年齢、肥満、喫煙、高血圧、脂質異常症、ホルモン療法）は限定的な成功しか収めていません。 おそらく、これは病的な血栓の生成につながる生化学的メカニズムの本質的に複雑な性質、および例えば凝固と炎症や自然免疫などの他の重要な病態生理学的プロセスを橋渡しする分子的リンクに関する不完全な知識[11]によって引き起こされています。

このプロジェクトは、CVDの新しい病因メカニズムを特定し、新規かつより効果的な治療戦略を考案する可能性を探るという一般的な目的のために、異なる補完的な専門知識を組み合わせることを目指しています。