再発・難治性B細胞性急性リンパ性白血病に対するKSV01注射療法

対象基準：

1. 患者または法的に認められた代理人による自発的な参加および書面によるインフォームドコンセントの提供。
2. 年齢18歳から80歳（含む）、性別不問。
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンスステータスが≦1。
4. 余命が3か月以上。

5. 2016年WHO分類に基づくB細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）の診断で、以下の基準の少なくとも1つを満たす再発/難治性疾患：

   • 標準治療による初回寛解達成後12か月以内の再発。
   • 原発性難治性疾患：標準化学療法の2サイクル以上後も完全寛解（CR）が達成されない。
   • 2回以上のCR後の再発疾患。
   • 自家または同種造血幹細胞移植（HSCT）後の再発または難治性疾患。
6. スクリーニング前1か月以内に骨髄または末梢血で文書化されたCD19陽性白血病細胞。
7. 骨髄における形態学的疾患（芽球≧5％）。
8. フィラデルフィア染色体陽性ALL（Ph+ ALL）の患者の場合：少なくとも2つのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、うち少なくとも1つは第2世代TKIに対して不応または不耐容であること。T315I変異を持つ患者は事前のTKIサルベージ療法から免除される。
9. 絶対リンパ球数（ALC）≧100/μL。

10. 以下の定義による適切な臓器機能：

    1. 肝臓：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3×正常上限（ULN）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦3×ULN；総ビリルビン≦2×ULN（またはギルバート症候群の診断で≦3×ULN、直接ビリルビン≦1.5×ULN）。
    2. 腎臓：クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で計算）≧60 mL/分。
    3. 肺：室内空気での酸素飽和度（SaO2）≧92%、かつ活動性の肺感染症なし。
    4. 心臓：心エコー検査による左室駆出率（LVEF）≧40%；有意な心膜液貯留なし；臨床的に有意な心電図（ECG）異常なし。
11. 妊娠可能な女性の場合：スクリーニング時の尿または血清妊娠検査陰性、および注入後少なくとも1年間の有効な避妊法の使用に同意。妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、注入後少なくとも1年間の有効なバリア避妊法の使用に同意すること。
12. 事前にブリナツモマブ（CD3-CD19二重特異的T細胞エンゲージャー）療法を受けた被験者の場合：最新のブリナツモマブサイクル後に芽球（骨髄または末梢血由来）のCD19腫瘍発現が文書化されていること。CD19発現が定量化されている場合、CD19陽性芽球の割合は≧90%でなければならない。

除外基準：

1. WHO 2016に基づくバーキット白血病/リンパ腫、または慢性骨髄性白血病の移行期または芽球期の診断。
2. 少なくとも2年間連続して寛解していない別の原発性悪性腫瘍の既往。2年制限の例外：非黒色腫皮膚癌、再発リスクが低い根治的治療を受けたステージI固形腫瘍、治癒した子宮頸部上皮内癌（生検確認）またはパップスミアでの扁平上皮内病変、治癒した限局性前立腺癌。
3. 登録前4週間以内の制御されていない活動性感染症。
4. 活動性B型肝炎またはC型肝炎ウイルス感染。
5. HIV感染。
6. 梅毒トレポネーマ陽性。
7. 重篤な活動性自己免疫疾患または免疫不全症（ただし、適切に管理された1型糖尿病および甲状腺疾患を除く）。
8. 高分子生物製剤（例：抗体、サイトカイン）に対する重篤なアレルギーまたは過敏症の既往。
9. 登録前4週間以内の別の介入的臨床試験への参加。
10. 臨床的に有意な中枢神経系（CNS）障害の既往（てんかん、麻痺、失語症、脳卒中、重度の頭部外傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群を含むがこれらに限らない）。

11. 中枢神経系（CNS）関与：

    • CNS 3疾患の存在：髄液中に検出可能な芽球があり、WBC≧5/mm³（神経症状の有無を問わず）。
    • CNS 2疾患の存在：髄液中に検出可能な芽球があり、WBC＜5/mm³かつ神経症状がある。

    注：CNS 1状態（髄液中に白血病芽球が検出されない）の被験者および臨床的に有意な神経異常のないCNS 2状態の被験者は対象となる。

    • てんかん性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、CNSを侵す自己免疫疾患、後方可逆性脳症候群、脳浮腫などのCNS障害の既往または存在。
12. ファンコニ貧血、コストマン症候群（重度先天性好中球減少症）、シュワッハマン・ダイアモンド症候群など、骨髄不全に関連する併存遺伝性症候群の既往。
13. 過去6か月以内の以下の心血管疾患の既往：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVの心不全、冠動脈形成術またはステント留置、心筋梗塞、不安定狭心症、その他の臨床的に有意な心疾患。
14. 活動性精神疾患。
15. 薬物乱用/依存の既往。

16. 以下の薬剤または療法の使用：

    1. 研究薬注入前1週間または5半減期（いずれか短い方）以内のサルベージ全身療法（化学療法、Ph+ ALLに対するTKI、ブリナツモマブを含む）。

       注：

       TKIとヒドロキシ尿素は研究薬注入の少なくとも72時間前に中止すること。* 6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、メトトレキサート（標準用量）、シタラビン（標準用量）、ビンクリスチン、アスパラギナーゼは研究薬注入の少なくとも1週間前に中止すること。* CNS予防のための髄腔内化学療法は研究薬注入の少なくとも1週間前に中止すること。* PEG-アスパラギナーゼは研究薬注入の少なくとも4週間前に中止すること。*

    2. ブリナツモマブ以外の事前抗CD19療法。
    3. 事前ブリナツモマブ治療中のCTCAE v5.0に基づくグレード4神経毒性またはLee 2014基準に基づくグレード4CRSの既往。
    4. 研究薬注入前6か月以内のアレムツズマブ、または3か月以内のクロフララビンまたはクラドリビンの事前治療。
    5. 登録前4週間以内の移植片対宿主病（GVHD）に対する全身治療（カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、サリドマイドなど）または免疫抑制抗体療法（抗CD20、抗TNF、抗IL-6、抗IL-6R抗体など）。
    6. 抑制/刺激免疫チェックポイント分子（イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、OX40作動薬、4-1BB作動薬など）による事前全身療法。登録前には最終投与から少なくとも3半減期の休薬期間が必要。
    7. 放射線療法：研究薬注入前2週間以内の非CNS指向放射線療法、または8週間以内のCNS指向放射線療法。
    8. コルチコステロイド：研究薬注入前72時間以内の治療用量のコルチコステロイド（プレドニゾン換算＞20 mg/日と定義）。生理的補充用量、局所または吸入ステロイドは可。
    9. 事前遺伝子療法。
    10. 事前養子細胞療法。
17. Glucksberg基準によるグレードIIからIVの急性GVHD、またはIBMTR重症度指数による総合グレードB-D；または登録前4週間以内に全身療法を要する急性または慢性GVHD。
18. 登録前4週間以内の生ワクチン接種。
19. 妊娠中または授乳中。
20. 研究者の判断で、被験者が必要な全研究訪問および手順（フォローアップを含む）を完了する能力、または研究要件に従う能力を損なう可能性がある状態。