薬剤耐性細菌感染症に対するファージ療法の安全性と有効性の評価：探索的前向き単群試験 (Phage Therapy)

本研究は、南京大学医学部附属南京鼓楼病院感染症科で実施される研究者主導の前向き単群探索的臨床研究です。 本研究は、薬剤耐性菌による尿路感染症（UTI）患者に対する個別化ファージカクテル療法の安全性と有効性を体系的に評価し、抗生物質耐性の世界的拡大の中で代替治療法に対する未充足の臨床ニーズに対処することを目的としています。

1. 研究背景 薬剤耐性細菌感染症に関連する世界の死亡者数は2019年に495万人に達し、うち127万人が直接的な死因とされています。 予測では、効果的な介入がなければこの数は2050年までに年間1,000万人に増加する可能性があります。 新規抗生物質の開発は薬剤耐性株の出現に大きく遅れており、新規承認薬剤のほとんどは既存の耐性機構を持つ抗生物質の誘導体です。 バクテリオファージの自然な特異性を利用してヒト細胞や常在細菌叢を損なうことなく標的細菌を溶解するファージ療法は、有望な代替手段として浮上しています。 世界6,300症例以上の臨床エビデンスとシステマティックレビューは、その良好な安全性プロファイル（有害事象発生率7.5％、従来の抗生物質14.9％）と有効性（臨床改善率78.8％、病原体消失率86.7％）を確認しています。 本研究はこれらの知見を基盤として、薬剤耐性UTIに対する個別化ファージ療法の臨床適用性を検証します。

2. 研究デザインと範囲

   • 研究種別：前向き単群探索研究（対照群なし）（新規ファージ療法の標準化された対照プロトコルの欠如と倫理的配慮により正当化）。
   • 標本サイズ：適格患者6名（既存の臨床データと施設のキャパシティに基づき決定）。
   • 研究期間：各参加者はスクリーニング期間（7日以内）、治療期間（2～3日）、追跡期間（2～4週間）を経過し、総観察期間は最大5週間。
   • 研究施設：南京大学医学部附属南京鼓楼病院感染症科（中国・南京）。
3. 適格基準 3.1 包含基準

1. 年齢18～65歳。
2. 薬剤耐性菌による尿路感染症患者（当院または他院のGrade A三次病院の薬剤感受性試験結果に基づく）。

3. 患者の感染病原菌は以下の条件のいずれかを満たすこと：

   a) 病原菌が主要抗生物質に耐性：

   • Acinetobacter baumannii：カルバペネム耐性；

     • 腸内細菌科（例：Klebsiella pneumoniae、Escherichia coli）：カルバペネムまたはセファロスポリン耐性；② Pseudomonas aeruginosa：カルバペネム耐性；

       ③ Enterococci：バンコマイシン耐性；

       ④ Staphylococcus aureus：メチシリンまたはバンコマイシン耐性；

       • Stenotrophomonas maltophilia。 WHO細菌優先病原体リスト2024参照 b) 病原菌は主要抗生物質にin vitroで感受性を示すが、その抗生物質による治療が無効または効果不十分（患者の標的細菌感染が7日以上持続し、この期間中の抗生物質投与にもかかわらず感染が根絶できない）。

         c) 病原菌が感受性を示す主要抗生物質の使用が制限される（例：抗生物質による潜在的な臓器毒性、または患者がその抗生物質にアレルギー反応を示す）。

4. 病原菌を標的とする少なくとも1つの溶菌性ファージをスクリーニングできること。
5. 患者が膀胱内灌流（尿道カテーテル経由）、尿管カテーテル経由逆行性腎盂灌流、または経皮的腎瘻チューブ経由腎盂灌流の処置を耐容でき、治療期間中の留置または間欠的カテーテル挿入に同意すること。
6. 被験者とその家族（または法定後見人）が関連情報を十分に読み理解し、インフォームドコンセント文書に署名すること。

3.2 除外基準

1. 従来の抗生物質療法で制御可能な細菌感染症。
2. 未排膿の尿路膿瘍または閉塞の存在。
3. 重度の腎機能障害（eGFR ＜30 mL/min/1.73m²）。
4. 併存する臓器不全（心臓、肝臓、肺など）。
5. 重度の自己免疫疾患。
6. 感染病原体に対して活性のあるファージが利用できない。
7. 研究者が不適切と判断するその他の状態。

4. 介入詳細 4.1 ファージ調製

• 試験製品：創世紀（上海）生物技術有限公司提供の個別化ファージカクテルで、参加者の特定病原体を標的とする溶菌性ファージから構成。 製剤はGMP準拠施設で精製・包装され、規格は5 mL/バイアル、力価 ≥10⁷ PFU/mL。
• ファージマッチング：参加者から分離された病原体は協力研究室に送られ、二重寒天平板法または液体殺菌曲線法によるハイスループットファージスクリーニングが実施。 Next Evolution Phage-Typing（NEPT）法を優先し、一次および二次ファージを組み合わせてファージ耐性菌の出現を防止。
• 品質管理：各バッチは無菌試験（血液寒天平板48時間培養で細菌増殖なし）と参加者の標的病原体を用いた力価検証（≥10⁷ PFU/mL、団体標準T/SHPPA 028-2024準拠）を実施。

4.2 投与方法

治療経路は感染部位に基づき選択：

• 膀胱内灌流（下部UTI用）：ファージカクテル50 mL（必要に応じリンゲル液で希釈）を尿道カテーテル経由で注入。 カテーテルは投与後30分間クランプし、その後除去またはクランプ解除。 投与は12時間毎に4～6回総投与（2日または3日間コース）で繰り返す。

4.3 併用薬剤 薬剤感受性試験と臨床判断に基づき抗生物質を投与可能。 感受性抗生物質が利用できない場合、Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism（NABS）法を用いてファージと相乗効果を示す抗生物質を特定。

5. アウトカム指標 5.1 安全性アウトカム

• 主要安全性エンドポイント：治療および追跡期間中の有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率、重症度、因果関係。 主要モニタリング事象：

  o 細菌溶解関連反応（例：エンドトキシン放出症候群：発熱＞39℃、低血圧）。

  • 免疫原性反応（例：発疹、呼吸困難、アナフィラキシー）。
• 安全性評価：バイタルサイン（治療中毎日）；検査（全血球数、肝・腎機能、CRP、プロカルシトニン、サイトカイン）をベースライン、治療後1、3、5、7日目に実施；AEの臨床観察。

5.2 有効性アウトカム

• 主要有効性エンドポイント：病原体消失率、定義：

  o 標的病原体の尿培養が連続2検体で陰性、または

  o 細菌負荷の10倍以上減少（絶対定量）または半定量（4区画塗抹法）で2段階以上減少（病原体が持続する場合）。

  • 評価はベースラインおよび治療後1、3、5、7日目に実施。

• 副次有効性エンドポイント：臨床症状解消率、評価：

  o 完全解消：排尿痛、頻尿、尿意切迫、腰痛、発熱の消失；尿検査正常（白血球＜5/HPF、亜硝酸塩陰性）；尿培養陰性。

  o 部分解消：症状改善と軽度の残存異常。

  o 評価は各追跡訪問時（治療後1、2、3、4週目）に実施。

  6. 安全性モニタリングと倫理的保護

• AE/SAE管理：全てのAEはCTCAE基準に従い記録、追跡、評価。 SAE（例：死亡、生命を脅かす事象、入院）は24時間以内に施設内審査委員会（IRB）に報告。
• 倫理遵守：本研究はヘルシンキ宣言およびGCPガイドラインに準拠。 試験計画書は南京大学医学部附属南京鼓楼病院医学倫理委員会の承認済み。 参加者はいつでも罰則なく研究から撤退可能。

• データ安全性モニタリング：主任研究者が蓄積された安全性データを定期的にレビューし、リスク・ベネフィットバランスを評価し、必要に応じ研究継続または中止を推奨。

  7. 研究タイムライン

• 2026年1月～6月：患者スクリーニング、登録、治療、追跡。
• 2026年7月～8月：データ分析および研究報告書作成。