WGI-0301 とニボルマブ併用の第2相臨床試験（肝細胞癌および腎細胞癌患者対象）

選定基準：

• 1) インフォームドコンセント取得日に18歳から75歳（両端を含む）の男性または女性。

  2) 署名付きインフォームドコンセントを自発的に同意し、プロトコルの全側面に従う意思と能力を有する。3) 各疾患コホートの被験者は以下の基準を満たす必要がある：

  • HCCコホート：

  1. 組織学的または細胞学的に確認されたHCCの診断、または米国肝臓病学会（AASLD）基準に基づくHCCの臨床診断
  2. バルセロナクリニック肝臓癌（BCLC）ステージC、または根治的手術または局所療法に適さないBCLCステージB
  3. Child-Pugh肝機能分類AまたはB（スコア≤7）

  4. 文書化された一次標準治療の失敗（疾患進行または不耐容）；

     • nccRCCコホート：組織学的または細胞学的に確認されたnccRCCの診断で、局所進行または遠隔転移を有し、事前の全身的抗腫瘍治療を受けていないもの。補助療法の最終投与後6ヶ月以内に疾患進行が発生した場合、一次治療の失敗と見なされ、基準を満たさない。

     • ccRCCコホート：組織学的または細胞学的に確認されたccRCCで、局所進行性非切除可能疾患または遠隔転移を有し、事前の一次治療後の疾患進行または不耐容。上記基準を満たす場合、補助療法または術前補助化学療法を受けた患者もスクリーニング可能。

       4) 治験責任医師が添付文書と臨床判断に基づき、ニボルマブによる治療が適格と判断したもの。

       5) 研究介入初回投与7日前のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）が0または1。6) 治験責任医師の判断による余命＞12週間。7) 被験者は、治験責任医師がRECIST 1.1に基づき測定可能な少なくとも1つの病変を有し、かつ放射線療法などの局所または局所療法の対象となっていないもの。以前に治療された病変内または隣接する新たな腫瘍進行領域が、放射線科医により明確に測定可能であれば許容される。

       8) 事前の抗腫瘍療法に関連する有害事象（AE）は、グレード1以下（CTCAE v6.0）に解消している必要がある。ただし、治験責任医師が毒性が十分に管理され、患者の安全性または研究薬への遵守に影響を与えないと判断し、それがスポンサーと確認された場合、患者はスクリーニング可能。

       9) アーカイブ組織サンプルの収集が要求される（利用可能な場合）、またはバイオマーカー検査のための腫瘍組織生検に同意する。ただし、組織サンプルが収集できない場合や分析に不十分な場合でも、被験者は研究参加から除外されない。

       10) 患者は以下のように定義される適切な臓器機能を有する必要がある：

     • 肝転移または病変のない患者の場合：ASTおよびALT≤2.0×ULN、総ビリルビン≤1.5×ULN；肝転移または病変を有する患者の場合：ASTおよびALT≤3.0×ULN、総ビリルビン≤2×ULN；ジルベール症候群の患者の場合：総ビリルビン≤3×ULN
     • 血清アルブミン≥30g/L
     • クレアチニンクリアランス（CrCL）≥50mL/min（Cockcroft-Gault式：Ccr=（140-年齢）×体重（kg）/72×Scr（mg/dl）{女性被験者の場合×0.85}）
     • 国際標準化比（INR）≤2.0（ワルファリン療法中の患者を除く）
     • ヘモグロビン≥90g/L、ANC≥1.5×10^9/L、血小板数≥75×10^9/L（14日以内の輸血、血液製剤、細胞増殖因子、アルブミンまたはその他の矯正治療薬なし）。11) B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染を有する参加者は、以下の基準を満たす場合に許可される：
     • HBV-HCC：治癒したHBV感染（検出可能なHBV表面抗体、検出可能なHBVコア抗体、検出不能なHBV DNA、および検出不能なHBV表面抗原により証明される）または慢性HBV感染（検出可能なHBV表面抗原またはHBV DNAにより証明される）。慢性HBV感染の被験者は、HBV DNA＜500IU/mLである必要があり、治療ガイドラインに従って管理されるべきである。スクリーニング時に抗ウイルス療法を受けている場合、初回投与の2週間以上前に治療を受けている必要がある。
     • HCV-HCC：治癒したHCV感染（検出可能なHCV RNAまたは抗体により証明される）、または安定したHCV感染（例：正常なLFTsまたは無症状）。直接作用型抗ウイルス薬治療を必要とするHCV RNA陽性患者、またはHBVとHCVの重複感染患者は除外される。12) 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究薬初回投与3日前に陰性の血清妊娠検査を有し、インフォームドコンセント署名時から研究薬最終投与後6ヶ月まで、承認された高度に効果的な避妊法を使用する必要がある。このプロトコルで治療または登録された男性も、研究参加期間中および研究薬投与完了後3ヶ月間、研究前に適切な避妊を使用することに同意するか、外科的に不妊である必要がある。

     除外基準：

• 1) 妊娠中または授乳中の患者、または研究期間中に妊娠または子供を設ける予定のある患者。2) HCCコホートの場合、以下の基準のいずれか：

  • 初回投与4週間前以内の肝臓への局所療法（TACE、放射線療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波を含むがこれらに限らない。ただし、骨痛緩和のための緩和的放射線療法は初回投与の少なくとも2週間前に完了している場合を除く）。
  • 線維板状癌、肉腫様肝細胞癌、または混合型肝細胞胆管癌；

  • 3. HCCによる主門脈または大静脈の完全閉塞（主門脈は、脾静脈と上腸間膜静脈の合流部から左右静脈への最初の分岐までの部分と定義される）。3) 研究介入初回投与4週間前以内の大手術。4) 現在研究療法に参加して受けている、または研究介入初回投与4週間前以内に治験薬の研究に参加し研究療法を受けた、または治験デバイスを使用した（観察臨床試験を除く）。5) 初回投与2週間前以内に受けた分子標的療法および抗腫瘍適応のある漢方薬、または初回投与4週間前以内に受けた化学療法、生物学的療法、およびその他の抗腫瘍治療。6) 研究介入初回投与2週間前以内に全身性コルチコステロイド（プレドニゾン＞10mg/日または同等）または他の免疫抑制剤を受けた。吸入または局所コルチコステロイド、または輸注関連反応/過敏症の前投薬は許可される。

    7) 研究治療初回投与4週間前以内に生ワクチンおよび弱毒生ワクチンを受けた、または研究参加中に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受ける予定のあるもの。8) WGI-0301類似薬またはリポソーム薬、またはニボルマブまたは関連賦形剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症の既往。9) PI3K-AKT経路を標的とする薬剤による事前治療。10) 13.臨床的に有意な心血管疾患を含む：

  • 最適療法にもかかわらず、複数回の測定で収縮期＞150mmHgまたは拡張期＞90mmHgと定義される制御不能な慢性高血圧（研究開始前のBP薬の開始または調整は、登録前の3回のBP測定の平均が＜150/90mmHgである場合に許可される）。
  • スクリーニング時に連続2回の測定で収縮期血圧＜90mmHgまたは平均動脈圧＜65mmHgを示す低血圧。
  • 初回投与6ヶ月前以内のNYHAクラスIIIまたはIVうっ血性心不全、脳卒中、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、心筋梗塞、不安定狭心症、または左室駆出率＜50%。
  • 原発性心筋症（例：拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈源性右室心筋症、拘束型心筋症、分類不能心筋症）。

  • 徐脈（心血管疾患の既知の既往および安静時身体検査または心電図で心拍数＜50bpmを示す）、またはスクリーニング心電図でQTcF＞470msecを示す。最初の異常QTcFには2回の再検査が必要であり、3回の測定から平均値を取るべきである。または、さらなる治療を必要とする重度の不整脈を有するもの（心室細動、心房細動、持続性心室頻拍、第2度または第3度房室ブロック、トルサード・ド・ポワントなどを含むがこれらに限らない）。

    11) 臨床的に有意な出血リスクを含む：

  • 既知の遺伝性または後天性出血または血栓性傾向（例：遺伝性出血性毛細血管拡張症またはフォン・ヴィレブランド病）。
  • 初回投与6ヶ月前以内の食道または胃静脈瘤による出血症状の既往。

  • 初回投与10日前以内に血栓溶解剤を受けた、または現在抗凝固療法（例：抗凝固薬、抗血小板薬）を受けており、被験者のINRおよびAPTTが抗凝固薬の期待される治療範囲内にない（中心静脈カテーテル開存性維持のためのヘパリンナトリウムを除く）。12) 既知のHIVまたはAIDS関連疾患、または同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往。13) ホルモン補充療法で効果的に制御できない内分泌障害を有する患者。14) 初回投与2年前以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患の存在（全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患などを含むがこれらに限らない）。ただし、ホルモン補充療法のみで管理される甲状腺機能低下症、副腎不全、または下垂体機能不全の被験者；全身治療を必要としない皮膚疾患（例：白斑、乾癬、または脱毛症）；または外部トリガーなしでは再発が予想されない状態は許可される。

    15) 初回投与6ヶ月前以内の胃腸穿孔、胃腸または非胃腸瘻、または腹腔内膿瘍の既往。16) 初回投与3ヶ月前以内の皮膚潰瘍または重度、治癒不良、または離開した創傷。17) 研究を妨げる可能性のある既知の活動性または制御不能な感染症（例：静脈内抗菌薬療法を必要とする活動性感染症または原因不明の発熱＞38.5℃）。18) 間質性肺疾患の既往またはコルチコステロイド治療を必要とした非感染性肺炎の既往、または活動性肺炎を示唆する画像所見。19) 研究開始前または研究登録時の他の悪性腫瘍の既往（適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞および有棘細胞皮膚癌、または少なくとも3年間疾患の証拠がない根治的治療を受けた他の悪性腫瘍を除く）。

    20) 臨床的に症状のあるまたは反復的ドレナージを必要とする胸水、腹水、または心嚢液（治験責任医師の判断による）。21) 既知の症状のあるまたは未治療の脳転移、髄膜転移、またはその他の中枢神経系転移（治療を必要としない無症状例を除く）。

    22) 薬物乱用または依存の既往。23) 治験責任医師の意見により、被験者の試験参加能力を妨げ、被験者に不当なリスクをもたらす、またはデータの解釈を複雑にするその他の状態または理由を有するもの。