モスネツズマブとピルトブルチニブの併用療法による再発または難治性ワルデンストロームマクログロブリン血症患者に対する治療（MPOWER） (MPOWER)

選択基準：

• WMの確定診断があり、測定可能病変の定義を満たす、≧18歳の被験者
• 研究プロトコルを遵守できる被験者。

• 少なくとも1回の前治療歴がある再発または難治性WMの被験者。

  • 共有結合性BTK阻害剤による前治療を受けているか、その治療を辞退している必要がある。
  • 治療前に≧100日経過している場合、自家幹細胞移植の既往は許可される。
  • 同種移植の既往は許可されない。
• 被験者は、第2回国際WMワークショップ35による治療適応があること

• ECOGパフォーマンスステータス ≤2

  • 以下に定義される適切な臓器機能：

  • 血液学的：

    • G-CSF非依存で好中球絶対数 ≥1000/mm³。ただし、骨髄浸潤や脾腫による血球減少が確認されている場合は、ANC 750細胞/mm³（0.75×10⁹/L）まで許容される。また、骨髄異形成または低形成骨髄の証拠がないこと。
    • 輸血非依存での血小板数 ≥75,000細胞/mm³（≥75×10⁹/L）。ただし、骨髄浸潤が確認されている場合は、血小板数50,000細胞/mm³（50×10⁹/L）まで許容される。血小板減少に対する輸血支持に反応する必要があり、輸血不応性の患者は不適格。また、骨髄異形成または低形成骨髄の証拠がないこと。
    • 輸血非依存でヘモグロビン ≥8.5g/dL（≥85g/L）。ただし、骨髄浸潤や脾腫による血球減少が確認されている場合は、ヘモグロビン7g/dL（70g/L）まで許容される。貧血に対する輸血支持に反応する必要があり、輸血不応性の患者は不適格。また、骨髄異形成または低形成骨髄の証拠がないこと。
    • 凝固：活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）およびプロトロンビン時間（PT）または国際標準化比（INR）が施設上限値の1.5倍以下。

  • 肝臓：

    • 総ビリルビン ≤施設正常上限（ULN）の1.5倍、または肝浸潤やギルバート病の証拠がある場合は≤3×ULN
    • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤施設ULNの3倍
    • 肝転移のある参加者は、ASTおよびALTが≤5×ULNであれば登録可能。

  • 腎臓：

    • Cockcroft-Gault式による推算クレアチニンクリアランス ≥50mL/min。

• 参加者は以下の性別及び避妊/バリア要件を遵守すること：

  • 妊娠可能な女性の場合、妊娠検査が陰性であること。
  • 非妊娠可能な女性の場合：閉経後は、代替の医学的原因なく12ヶ月間無月経であること。年齢別の要件：

  • <50歳：

    • 外因性ホルモン治療中止後、≥12ヶ月間無月経であること。かつ

    • 閉経後の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン値が施設の基準範囲内であること。

      --≧50歳：

    • すべての外因性ホルモン治療中止後、12ヶ月以上の無月経、または
    • 放射線療法による閉経で最終月経から1年以上経過、または
    • 化学療法による閉経で最終月経から1年以上経過、かつ
    • 閉経後の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン値が施設の基準範囲内であること。
  • 妊娠可能な参加者及び妊娠可能な相手と性的関係を持つ参加者は、セクション5.4.1および5.4.2に記載されている非常に効果的な避妊法と授乳要件に同意しなければならない。
• 経口錠剤を飲み込めること。
• 先行する抗がん治療（例：過去の手術、放射線療法、その他の抗腫瘍療法）による臨床的に意義のある有害事象が、グレード1まで回復しているか、治験責任医師により臨床的に安定と判断されていること。
• 被験者または法的代理人がインフォームドコンセントを提供でき、連邦および施設のガイドラインに準拠した承認済み同意書に署名する意思があること。

除外基準：

• 緩徐進行性疾患からDLBCLへの形質転換の既往
• 活動性または中枢神経系リンパ腫、軟髄膜浸潤の既往
• 非共有結合性BTK阻害剤による前治療歴
• CD20標的二重特異性抗体療法による前治療歴
• 他の治験薬の投与を受けている。

• 治験薬初回投与前4週間以内の生ワクチン接種、または試験期間中の生ワクチン接種が必要と見込まれる場合

  • 患者は、治験薬投与中および最終投与後B細胞が正常範囲に回復するまで、生ワクチン（例：FluMist®）の接種を受けてはならない。
  • 不活化インフルエンザワクチンはインフルエンザシーズンのみ接種可。
  • 承認された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン（メッセンジャーRNA[mRNA]、不活化ウイルス、複製欠損ウイルスベクターワクチン）は生ワクチンとみなされないため許可される。
• モスネツズマブ初回投与前2週間以内に、全身性免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）の投与を受けている。ただし、プレドニゾロン10mg/日または同等のコルチコステロイド治療は除く。
• 急性の低用量全身性免疫抑制薬（例：吐き気やB症状に対するデキサメタゾンの単回投与）を受けた患者は、治験責任医師が適切と判断した場合、試験に登録できる。
• 吸入コルチコステロイドの使用は許可される。
• 起立性低血圧管理のためのミネラルコルチコイドの使用は許可される。
• 副腎不全管理のための生理的用量のコルチコステロイドの使用は許可される。
• 固形臓器移植の既往
• ヒト化、キメラまたはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応の既往、またはマウス製品に対する既知の過敏症またはアレルギー
• 既知の活動性細菌、ウイルス（SARS-CoV-2を含む）、真菌、その他の感染症、またはサイクル1のDay1前4週間以内に静注抗生物質による治療を要する主要な感染症のエピソード
• 既知または疑われる慢性活動性エプスタイン・バーウイルス感染症
• 既知または疑われる血球貪食症候群/血球貪食性リンパ組織球症の既往
• 確認された進行性多巣性白質脳症の既往

• 現在または過去の中枢神経系疾患（脳卒中、てんかん、中枢神経系血管炎、神経変性疾患など）

  • 過去1年間に脳卒中または一過性脳虚血発作がなく、治験責任医師の判断で重大な残存神経障害がない脳卒中既往患者は許可される。
  • 過去1年間に抗てんかん薬を服用せずに発作がなく、抗てんかん薬を服用していないてんかん既往患者は許可される。
• 治験薬の胃腸吸収に影響を与える可能性のある、臨床的に意義のある活動性吸収不良症候群またはその他の状態
• 出血素因の既往
• 試験治療開始前4週間以内の大手術、または大手術から完全に回復していない。
• 治験責任医師の意見で、参加者の安全性または試験参加能力に悪影響を与える可能性が高い別の悪性腫瘍の診断。

• 現在のコントロールされていない重大な併発疾患の証拠。以下を含むがこれらに限定されない：

  • 心血管障害：

    • ニューヨーク心臓協会分類IIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、重篤な心不整脈。
    • 試験治療初回投与前6ヶ月以内の不安定狭心症または急性冠症候群。
    • 試験治療初回投与前6ヶ月以内の心筋梗塞の既往
    • QTc延長（QTcF > 470msと定義）。
  • 薬剤性QTcF延長が疑われる場合、治験責任医師の裁量で、かつ臨床的に安全である場合に限り、原因薬剤の中止またはQTcF延長が知られていない別の薬剤への変更により補正を試みることができる。
  • 脚ブロックに対する補正は許可される。

  • 注：ペースメーカー使用者で、ペースメーカー使用中に失神や臨床的に重要な不整脈の既往がない患者は適格。

    ---試験治療初回投与前12ヶ月以内の左室駆出率 < 40%。

  • その他、安全性の懸念または臨床試験手順の遵守（例：感染/炎症、腸閉塞、社会/心理的問題など）により、治験責任医師の判断で参加者の臨床試験参加を禁忌とする状態。
• 治験責任医師の見解で、患者の参加にリスクをもたらす可能性が高い、その他の臨床的に重要なコントロールされていない状態または活動性疾患の証拠。
• 既知のHIV感染症。

• ウイルス性肝炎など肝炎、または肝硬変を含む、臨床的に重要な肝疾患の既往

  --注：HBV感染の既往または解決（HBs抗体陽性、HBs抗原陰性と定義）のある参加者は適格。抗HBc陽性かつHBV DNA陰性の参加者は、再活性化予防のために核酸アナログ療法を予防投与し、HBV DNA PCRの連続モニタリングを行うこと。HCV抗体陽性の参加者は、HCV RNA PCRが陰性の場合のみ適格。

• 既知の活動性サイトメガロウイルス感染症。

• 自己免疫疾患の既往。以下を含むがこれらに限定されない：心筋炎、間質性肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、糸球体腎炎

  • 遠隔の既往または免疫抑制療法なしで12ヶ月間コントロールされた自己免疫疾患を有する患者で、治験責任医師が安全と判断した場合、登録可能。
  • 甲状腺補充ホルモン安定投与中の自己免疫性甲状腺機能低下症の既往がある患者は適格。
  • インスリン療法でコントロールされた1型糖尿病患者は試験参加適格。
  • 疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病または自己免疫性溶血性貧血の既往がある患者は適格となり得る。

  • 皮膚症状のみを呈する湿疹、乾癬、単純性苔癬、白斑を有する患者（例：関節症性乾癬の患者は除外）は、以下のすべての条件を満たせば適格：

    • 発疹が体表面積の10%未満
    • ベースラインで疾患が良好にコントロールされており、低力価の局所コルチコステロイドのみを必要とする
    • 過去12ヶ月以内に、基礎疾患の急性増悪に対して、ソラレン+紫外線A、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害薬、または高力価経口コルチコステロイドを必要としなかった。
• 登録前7日以内のSARS-CoV-2検査陽性
• スクリーニング前12ヶ月以内の薬物乱用
• 参加者の患者情報の理解、インフォームドコンセントの提供、プロトコル遵守、または試験完了を妨げる可能性がある医学的、精神医学的、認知的、その他の状態。
• 治験薬またはその製剤成分に対する既知の重度の過敏症の既往（CTCAE v6.0 Grade ≧3）。
• セクション7.4.10に記載された禁止薬物を服用している参加者。

• 被験者は以下のように指定された標準治療または治験的抗がん療法を過去に受けている：

  • サイクル1 Day1前60日以内のキメラ抗原受容体T細胞療法。
  • サイクル1 Day1前12週間以内の放射性免疫複合体。
  • モスネツズマブ初回投与前4週間以内のモノクローナル抗体、化学療法、または抗体薬物複合体による前治療。
  • 治験薬初回投与前4週間または薬剤の5半減期（いずれか短い方）以内の任意の抗がん剤（治験薬またはその他）による治療。

  • 放射線療法

    • 14日：局所放射線療法
    • 6週：過去の放射性同位元素療法
    • 12週：骨盤の50%または全身照射