十二指腸好酸球増加症の治療におけるモンテルカスト

I. 背景/根拠

再発性の腹痛は、学齢期の子供の間で一般的な愁訴であり、常に最大 15% に存在します。 これは、小児患者における最も一般的な慢性疼痛の実体を表しています。 これらの患者は、しばしば上腹部の痛みまたは不快感として定義される消化不良を患っています。 (1) 反復性​​疼痛で当施設に紹介された小児の 83% が消化不良を患っています。 Shaffer らは、腹痛を繰り返す 154 人の子供の 73% に消化不良があることを発見しました。 (2)

消化不良のために粘膜生検を伴う内視鏡検査を受けた小児の 71% に粘膜好酸球増加症が見つかりました。 しかし、好酸球密度は必ずしも好酸球の活性化と相関するわけではなく、多くの好酸球由来のメディエーターは濃度依存的に生物活性を示します。 (3) 以前の調査で、通常の粘膜好酸球密度を有する消化不良の子供の生検で、中等度から広範囲の好酸球脱顆粒の証拠を発見しました。 (4)

モンテルカストは、ロイコトリエン D4 よりも低い親和性を持つ cys LT1 受容体の競合的アンタゴニストです。 (5) 私たちと他の人々は、好酸球性胃腸炎患者におけるモンテルカストに対する良好な臨床反応を以前に報告しています。 (6-9) 最近、Vanderhoof と Young (8) は、組織好酸球増多症に関連する嚥下障害、下痢、および/または便秘を患い、モンテルカスト療法で症状の寛解が長引いた 8 人の患者を報告しました。 この経験により、十二指腸好酸球増加症の消化不良の子供におけるモンテルカストの二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験に着手するよう促されました. 痛みの軽減において、プラセボと比較してモンテルカストの優位性を実証することができました。 (9) 試験登録前の平均疼痛持続期間は約 22 か月であったにもかかわらず、モンテルカストによる 2 週間の治療過程で患者の約半数が無痛またはほぼ無痛になりました。 また、この特定の研究から興味深いのは、モンテルカストの薬物動態、したがって曝露が、薬物を投与されている子供で以前に観察されたものとは異なるという発見でした. 具体的には、被験者におけるモンテルカストの平均集団排除 t-1/2 (1.8 時間) は、腸疾患を併発していない子供から決定されたこのパラメーターの平均値 (3.4 時間) よりも大幅に短かった。 (5, 10) この明らかな不一致の理由は明らかではありませんが、局所的なモンテルカスト代謝 (すなわち、小腸内) が病状の結果として変化する可能性があります。 それにもかかわらず、全身レベルと組織レベルの間に関連があるかどうか、および好酸球性十二指腸炎の小児患者におけるモンテルカストの暴露反応関係を確立できるかどうかは、まだ決定されていない.

最後に、この障害におけるモンテルカストの実証された臨床効果の原因となるメカニズムは確立されていません。 治療効果は、好酸球密度の低下、好酸球活性化状態の変化、好酸球（または他の細胞）が作用部位で放出するロイコトリエンの遮断、または前述の効果の任意の組み合わせの結果として生じる可能性があります。 好酸球性食道炎に対する薬物療法の臨床的有効性は、好酸球密度の減少と関連していることが以前に発見されていましたが、活性化状態は評価されていませんでした。 (11-12) 同様に、この障害に対する治療的介入に関するこれまでの調査では、曝露と反応の関係に対処したものはありません。

Ⅱ．仮説

好酸球性十二指腸炎の患者におけるモンテルカストの有益な治療効果は、好酸球の活性化状態と局所密度、および十分な全身および局所曝露の達成によって決定されます。

III.目的・具体的な目的

A.消化不良を呈する好酸球性十二指腸炎の小児患者における粘膜好酸球密度および活性化状態に対するモンテルカストの効果を決定すること。

B. 臨床反応、全身薬物暴露、局所組織薬物濃度、および好酸球密度と活性化状態の間の関係を評価する。

IV.メソッド

A. 研究対象集団

Children's Mercy Hospitals and Clinicsで評価された合計24人の患者がこの研究に登録されます。

1. 包含基準

   次の基準がすべて満たされている場合、被験者はこの研究に含める資格があります。

   1. 上腹部の痛みまたは不快感が少なくとも 2 か月続くと定義される消化不良の患者。
   2. 6～17歳の男女被験者
   3. 内視鏡的粘膜生検では、他の定義された十二指腸病変がない場合に、十二指腸からの標本の高倍率視野で少なくとも 20 個の好酸球が明らかになります。
   4. -被験者の法定後見人、および治験責任医師と患者の同意によって署名された書面によるインフォームドコンセント。

2. 除外基準

   次の基準のいずれかに該当する場合、被験者はこの研究に含める資格がありません。

   1. -以前にモンテルカストで治療された被験者。
   2. -内視鏡検査の4週間前または研究中のステロイドまたは経口クロモリンによる治療。
   3. -臨床的に重要な腎疾患または肝疾患の病歴、臨床的、および/または生化学的証拠。
   4. -CYP3A4の誘導剤または阻害剤による治療。

   5. グレープフルーツジュースの摂取または経口ビタミンE補給

      • 1.cを除くすべての基準を満たす患者。 最初の内視鏡検査の前に登録を求められます。 同意を得て、2 つの十二指腸生検を取得し、EM 評価のために処理し、患者が基準 1.c を満たすかどうかを判断する組織学的評価を保留します。 患者が基準 1.c. を満たさない場合、EM 検体は廃棄されます。

3. メソッド

   1. 治療: すべての患者は、0700 から 0800 の間に与えられた、1 日 2 つの 5 mg 錠剤の用量で、非盲検の 21 日間のモンテルカストのコースを受けます。

   2. 治療反応の評価

      1. .グローバル評価 - 21日目に、1人の治験責任医師が5ポイントのグローバル鎮痛評価を実施します。 評価では、次のように痛みや不快感の変化を評価するために適応したリッカート型スケールを採用します。

         グレード 1: 悪化 - 痛みの強さおよび/または頻度の増加に伴う臨床的悪化

         グレード 2: 変化なし - 痛みの強度または頻度の増減なし。

         グレード 3: 中等度の改善 - 痛みの明確な改善を伴う部分的な臨床反応ですが、グレード 4 の反応の基準を満たしていません。

         グレード 4: 良好 - 痛みや不快感がほとんど残っておらず、症状がほぼ完全に緩和されています。 患者によって適切であると示された緩和。 日常生活に支障のない痛み。

         グレード 5: 優良 - 痛みや不快感が完全に緩和されました。

      2. .粘膜好酸球

         治療の21日目に、すべての患者はフォローアップ内視鏡検査を受け、粘膜生検を取得します。 すべての内視鏡検査は通常の方法で行われ、標準的な生検 (食道 2 回、洞 2 回、十二指腸 4 回) の取得が含まれます。 患者はまた、電子顕微鏡（EM）評価のために得られた2つの追加の十二指腸生検を受けます。

         ピークおよび平均好酸球密度の両方が、治療前および治療後の標本の両方で単一の観察者によって決定されます。 観察者は、どの標本が処理前でどれが処理後かを知らされません。

      3. .ラボ

      21日目の内視鏡検査時に、血清好酸球カチオン性タンパク質濃度を測定するために、すべての患者から血液サンプルが採取されます。 血清は、研究完了から24か月を超えない期間凍結保存され、臨床的または生理学的関連性があると判断される可能性のある他の血清タンパク質濃度の決定に使用されます。

   3. 薬物動態分析

      21日目に、すべての患者は、内視鏡検査の3時間前にGI処置室に報告します。 処置のために静脈カテーテルが留置されます。 手順の 2.5 時間前に、患者は 2 オンスの水を含む 2 つの 5 mg モンテルカスト錠剤を受け取り、時間を記録します。 血液サンプルは、投与後 1、2.5、および 6 時間で取得されます。 血漿は遠心分離後に移動され、-70ºC で保存されます。 内視鏡検査時 (投薬後約 2.5 時間)、複数の十二指腸粘膜生検 (appx. 総組織収量 = 0.5 gm) は、組織薬物濃度の決定のために取得されます。 すべての血清および組織薬物の決定は、小児患者で実施されたモンテルカストの以前の2つの薬物動態研究（9,10）をサポートするために使用された検証済みのHPLC法を使用して、メーカー（Merck）によって決定されます。薬物動態データ分析のためのアプローチ。

      V. 統計分析

      治療前および治療後の好酸球密度、脱顆粒指数、およびECP濃度は、対応のあるt検定を使用して比較されます。 治療前から治療後の密度、脱顆粒指数、およびECPの変化は、反復測定ANOVAによって、レスポンダー（グレード> 3）と非レスポンダー（グレード1または2）の間でそれぞれ比較されます。 薬物動態データの統計分析では、アプローチの組み合わせを利用して、モンテルカストの体内動態と応答の間の潜在的な相互作用を評価します。 連続変数間の関係 (例えば、投与量、ECP 濃度) は、線形および非線形回帰手法によって評価されます。 両側のスチューデントの t 検定を使用して、性別に関連する性質 (例えば、血漿と組織の濃度) と反応の違いを評価し、また、痛みの軽減評価によって分類された被験者の曝露と反応の関係を調べます。 最後に、ロジスティック回帰手法を使用して、複数の共変量間の相互作用を調べます (たとえば、薬物動態および薬力学パラメーター、好酸球活性化を反映する生化学パラメーター、人口統計学的パラメーターなど)。 すべての統計分析は、SSPS ソフトウェア パッケージ (バージョン 9.0、SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) を使用して完了し、α = 0.05 の有意限界を使用します。

      Ⅵ．サンプルサイズの推定/検出力の計算

      計算は、組織好酸球密度推定値に基づいて完了しました。 初期（治療前）の好酸球数は、最初のモンテルカスト試験で得られたデータから得られ（9）、標準偏差は治療後の平均値の等しいパーセントのままであると想定しました。 計算は、両側の対応のある t 検定を実行し、α = 0.05 の有意水準を実行して 80% の検出力を達成することに基づいていました。

      1 2 3 4 治療前の平均 34 34 34 34 治療後の平均 10 20 25 27 N = 5 10 20 30

      患者の脱落率が約 15% (元の研究の 2 倍) になるように、24 人の患者のサンプル サイズを選択しました。

      VII.試験完了までの予定タイムライン

      被験者のコホート全体を登録するには、16 週間かかると推定されています。 Merck によるサンプル分析にはさらに 8 ～ 12 週間が割り当てられ、その後、データ分析とレポート作成のためにさらに 4 ～ 6 週間が割り当てられます。 すべてのデータ (最終研究報告書の形式) は、研究スポンサー (appx. 4〜6週間）。 その後、原稿の作成と提出が続きます（appx. 6〜8週間）。

      利用可能な参考文献