Montelukast til behandling af duodenal eosinofili

I. Baggrund/Rationale

Tilbagevendende mavesmerter er en almindelig klage blandt børn i skolealderen, idet de er til stede hos op til 15 % på et givet tidspunkt. Det repræsenterer den mest almindelige kroniske smerteentitet hos pædiatriske patienter. Disse patienter har ofte dyspepsi defineret som smerter eller ubehag i den øvre del af maven. (1) 83 procent af børn, der henvises til vores institution for tilbagevendende smerter, har dyspepsi. Shaffer, et al, fandt dyspepsi at være til stede hos 73 % af 154 børn med tilbagevendende mavesmerter. (2)

Vi har fundet slimhindeeosinofili hos 71 % af børn, der gennemgår endoskopi med slimhindebiopsi for dyspepsi. Imidlertid korrelerer eosinofildensitet ikke nødvendigvis med eosinofilaktivering, og mange eosinofil-afledte mediatorer er bioaktive på en koncentrationsafhængig måde. (3) I tidligere undersøgelser har vi fundet tegn på moderat til omfattende eosinofil degranulering i biopsier af dyspeptiske børn, som havde normal slimhinde eosinofil tæthed. (4)

Montelukast er en kompetitiv antagonist af cys LT1-receptoren med en affinitet, der ligner, men lavere end leukotrien D4. (5) Vi og andre har tidligere rapporteret god klinisk respons på montelukast hos patienter med eosinofil gastroenteritis. (6-9) For nylig rapporterede Vanderhoof og Young (8) otte patienter med dysfagi, diarré og/eller obstipation forbundet med vævseosinofili, som havde langvarig remission af symptomer med montelukastbehandling. Denne oplevelse fik os til at foretage et dobbeltblindet placebokontrolleret krydsforsøg med montelukast hos dyspeptiske børn med duodenal eosinofili. Vi var i stand til at påvise montelukasts overlegenhed sammenlignet med placebo med hensyn til lindring af smerte. (9) På trods af en gennemsnitlig smertevarighed på næsten 22 måneder før studieindskrivningen, blev ca. halvdelen af ​​patienterne smertefri eller næsten smertefri i løbet af det to ugers behandlingsforløb med montelukast. Også af interesse fra denne særlige undersøgelse var konstateringen af, at montelukasts farmakokinetik og dermed eksponering var anderledes end tidligere observeret hos børn, der fik lægemidlet. Specifikt var den gennemsnitlige populationseliminering t-1/2 for montelukast hos vores forsøgspersoner (1,8 timer) væsentligt kortere end middelværdierne for denne parameter (3,4 timer) bestemt fra børn uden samtidig tarmsygdom. (5, 10) Selvom årsagerne til denne tilsyneladende forskel ikke er klare, er det muligt, at lokal montelukastmetabolisme (dvs. i tyndtarmen) kan variere som følge af sygdomstilstand. Ikke desto mindre er det, der mangler at blive fastslået, om der er en sammenhæng mellem systemiske niveauer og vævsniveauer, og om en eksponering-respons-relation kan etableres for montelukast hos pædiatriske patienter med eosinofil duodenitis.

Endelig er den mekanisme, der er ansvarlig for den påviste kliniske effekt af montelukast i denne lidelse, ikke blevet fastlagt. Det er muligt, at den terapeutiske effekt kan resultere som følge af en sænkning af eosinofildensitet, ændring af eosinofilaktiveringstilstanden, blokering af leukotriener frigivet af eosinofiler (eller andre celler) på deres virkningssted eller en hvilken som helst kombination af de førnævnte virkninger. Den kliniske effektivitet af medicin mod eosinofil esophagitis har tidligere vist sig at være forbundet med et fald i eosinofil tæthed, men aktiveringstilstanden blev ikke vurderet. (11-12) Ligeledes har ingen tidligere undersøgelser af terapeutiske indgreb for denne lidelse behandlet eksponering-respons-forhold.

II. Hypotese

Den gavnlige terapeutiske effekt af montelukast hos patienter med eosinofil duodenitis bestemmes af aktiveringstilstanden og den lokale tæthed af eosinofiler og af opnåelse af tilstrækkelig systemisk og lokal eksponering.

III. Mål / Specifikke mål

A. At bestemme effekten af ​​montelukast på mucosal eosinofil tæthed og aktiveringstilstand hos pædiatriske patienter med eosinofil duodenitis, der viser sig som dyspepsi.

B. At evaluere sammenhængen mellem klinisk respons, systemisk lægemiddeleksponering, lokal vævslægemiddelkoncentration og eosinofildensiteten og aktiveringstilstanden.

IV. Metoder

A. Studiepopulation

I alt 24 patienter evalueret på Children's Mercy Hospitaler og klinikker vil blive indskrevet i undersøgelsen.

1. Inklusionskriterier

   Et emne vil være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Patienter med dyspepsi defineret som øvre abdominale smerter eller ubehag af mindst to måneders varighed.
   2. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 6 - 17 år
   3. Endoskopiske slimhindebiopsier, der afslører mindst 20 eosinofiler i et højeffektfelt på prøver fra duodenum i fravær af anden defineret duodenal patologi.
   4. Skriftligt informeret samtykke underskrevet af forsøgspersonens juridiske værge og af investigator og patientens samtykke.

2. Eksklusionskriterier

   Forsøgspersoner vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

   1. En forsøgsperson, der tidligere er blevet behandlet med montelukast.
   2. Behandling med steroider eller oral cromolyn i de fire uger før endoskopi eller under undersøgelsen.
   3. Enhver historie, klinisk og/eller biokemisk tegn på klinisk signifikant nyre- eller leversygdom.
   4. Behandling med inducere eller hæmmere af CYP3A4.

   5. Indtag af grapefrugtjuice eller oralt E-vitamintilskud

      • Patienter, der opfylder alle kriterier undtagen 1.c. vil blive kontaktet for tilmelding forud for den indledende endoskopi. Med samtykke vil to duodenale biopsier blive indhentet og behandlet til EM-evaluering som nedenfor i afventning af histologisk evaluering for at afgøre, om patienten opfylder kriterierne 1.c. Hvis patienten ikke opfylder kriterierne 1.c., vil EM-prøver blive kasseret.

3. Metoder

   1. Behandling: Alle patienter vil modtage en åben 21-dages kur med montelukast i en dosis på to 5 mg tabletter dagligt, givet mellem kl. 07.00 og 08.00.

   2. Vurdering af behandlingsrespons

      1. . Global evaluering - En fempunkts global smertelindringsevaluering vil blive udført af en enkelt efterforsker på dag 21. Evalueringen vil anvende en Likert-skala tilpasset til at vurdere ændringer i smerte eller ubehag som følger:

         Grad 1: Værre - klinisk forværring med stigende smerteintensitet og/eller hyppighed

         Grad 2: Ingen ændring - ingen stigning eller fald i smerteintensitet eller frekvens.

         Grad 3: Moderat bedring - delvis klinisk respons med klar smerteforbedring, men opfylder ikke kriterierne for en grad 4 respons.

         Grad 4: God - næsten fuldstændig lindring af symptomer med minimal resterende smerte eller ubehag. Aflastning angivet som tilstrækkelig af patienten. Smerter forstyrrer ikke daglige aktiviteter.

         Karakter 5: Fremragende - fuldstændig lindring af smerte eller ubehag.

      2. . Slimhinde-eosinofiler

         På dag 21 af behandlingen vil alle patienter gennemgå en opfølgende endoskopi for at få slimhindebiopsier. Alle endoskopier vil blive udført på den sædvanlige måde, hvilket inkluderer opnåelse af standardbiopsier (2 esophageale, 2 antrale og 4 duodenale). Patienter vil også få to yderligere duodenale biopsier til elektronmikroskopisk (EM) evaluering.

         Både den maksimale og den gennemsnitlige eosinofildensitet vil blive bestemt af en enkelt observatør på både præ- og efterbehandlingsprøver. Observatøren vil blive blindet for, hvilke prøver der er før- og hvilke der er efterbehandling.

      3. . Laboratorium

      På dag 21, på tidspunktet for endoskopi, vil der blive taget en blodprøve på alle patienter til bestemmelse af serum eosinofil kationisk proteinkoncentration. Serum vil blive frosset og opbevaret i en periode, der ikke overstiger 24 måneder fra undersøgelsens afslutning, for at blive brugt til bestemmelse af andre serumproteinkoncentrationer, som kan vurderes at have en mulig klinisk eller fysiologisk relevans.

   3. Farmakokinetisk analyse

      På dag 21 vil alle patienter rapportere til GI procedurerummet tre timer før deres endoskopi. Et intravenøst ​​kateter vil blive placeret til proceduren. 2,5 timer før proceduren vil patienter modtage to 5 mg montelukast-tabletter med 2 oz vand, og tiden vil blive registreret. Blodprøver vil blive taget 1, 2,5 og 6 timer efter dosering. Plasma flyttes efter centrifugering og opbevares ved -70ºC. På tidspunktet for endoskopi (ca. 2,5 timer efter dosering) blev der foretaget flere duodenale slimhindebiopsier (ca. samlet vævsudbytte = 0,5 g) vil blive opnået til bestemmelse af vævslægemiddelkoncentration. Alle serum- og vævslægemiddelbestemmelser vil blive bestemt af producenten (Merck) ved hjælp af en valideret HPLC-metode, der er blevet brugt til at understøtte to tidligere farmakokinetiske undersøgelser af montelukast (9,10) udført på pædiatriske patienter, som begge med succes har brugt førnævnte tilgang til farmakokinetisk dataanalyse.

      V. Statistisk Analyse

      Eosinofil-densiteter, degranulationsindekser og ECP-koncentrationer før og efter behandling vil blive sammenlignet ved hjælp af parrede t-tests. Ændringer i tæthed, degranulationsindeks og ECP fra før- til efterbehandling vil blive sammenlignet mellem respondere (Grade > 3) og non-responders (Grade 1 eller 2), henholdsvis ved gentagne mål ANOVA. Statistisk analyse af farmakokinetiske data vil anvende en kombination af tilgange til at vurdere de potentielle interaktioner mellem montelukastdisposition og respons. Relationer mellem kontinuerte variable (f.eks. dosis, ECP-koncentrationer) vil blive evalueret ved lineære og ikke-lineære regressionsteknikker. En to-halet, Student's t-test vil blive brugt til at evaluere forskelle i disposition (f.eks. plasma vs. vævskoncentrationer) og respons forbundet med køn og også til at undersøge eksponering-respons-forhold for forsøgspersoner klassificeret ved smertelindringsvurdering. Endelig vil logistiske regressionsteknikker blive brugt til at undersøge interaktionen mellem flere kovariater (f.eks. farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre, biokemiske parametre, der afspejler eosinofil aktivering, demografiske parametre osv.). Alle statistiske analyser vil blive gennemført ved hjælp af SSPS-softwarepakken (version 9.0, SPSS Inc., Chicago, IL) og vil bruge en signifikansgrænse på α = 0,05.

      VI. Prøvestørrelsesvurdering/effektberegning

      Beregninger blev afsluttet baseret på eosinofildensitetsestimater i væv. De indledende (før-behandling) eosinofiltal blev opnået fra data opnået i det indledende montelukast-forsøg (9), og vi antog, at standardafvigelsen ville forblive en lige stor procent af den gennemsnitlige efterbehandling. Beregninger var baseret på opnåelse af 80 % effekt ved at udføre en tosidet parret t-test og et signifikansniveau på α = 0,05.

      1 2 3 4 Forbehandlingsmiddel 34 34 34 34 Efterbehandlingsmiddel 10 20 25 27 N = 5 10 20 30

      Vi valgte en stikprøvestørrelse på 24 patienter for at tillade en patientfrafaldsrate på ca. 15 % (det dobbelte af den oprindelige undersøgelse).

      VII. Forventet tidslinje for undersøgelsens afslutning

      Det anslås, at det vil tage 16 uger at tilmelde hele kohorten af ​​fag. Der er afsat yderligere 8 til 12 uger til prøveanalyse af Merck, efterfulgt af yderligere 4 til 6 uger til dataanalyse og rapportgenerering. Alle data (i form af en endelig undersøgelsesrapport) vil blive sendt til gennemgang og kommentarer af undersøgelsessponsoren (ca. 4-6 uger). Manuskriptgenerering og indsendelse vil derefter følge (ca. 6-8 uger).

      Referencer tilgængelige