Montelukast en el tratamiento de la eosinofilia duodenal

I. Antecedentes/Razones

El dolor abdominal recurrente es una queja común entre los niños en edad escolar, estando presente hasta en un 15% en un momento dado. Representa la entidad de dolor crónico más común en pacientes pediátricos. Estos pacientes frecuentemente tienen dispepsia definida como dolor o malestar en la parte superior del abdomen. (1) El 83% de los niños remitidos a nuestra institución por dolor recurrente presentan dispepsia. Shaffer, et al. encontraron que la dispepsia estaba presente en el 73% de 154 niños con dolor abdominal recurrente. (2)

Hemos encontrado eosinofilia mucosa en el 71% de los niños sometidos a endoscopia con biopsia mucosa por dispepsia. Sin embargo, la densidad de eosinófilos no se correlaciona necesariamente con la activación de eosinófilos y muchos mediadores derivados de eosinófilos son bioactivos de manera dependiente de la concentración. (3) En investigaciones anteriores, hemos encontrado evidencia de desgranulación de eosinófilos de moderada a extensa en las biopsias de niños dispépticos que tenían densidades normales de eosinófilos en la mucosa. (4)

Montelukast es un antagonista competitivo del receptor cys LT1 con una afinidad similar, pero menor que la del leucotrieno D4. (5) Nosotros y otros hemos informado previamente una buena respuesta clínica a montelukast en pacientes con gastroenteritis eosinofílica. (6-9) Recientemente, Vanderhoof y Young (8) informaron ocho pacientes con disfagia, diarrea y/o estreñimiento asociados con eosinofilia tisular que tuvieron una remisión prolongada de los síntomas con la terapia con montelukast. Esta experiencia nos impulsó a realizar un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo de montelukast en niños dispépticos con eosinofilia duodenal. Pudimos demostrar la superioridad de montelukast en comparación con el placebo en el alivio del dolor. (9) A pesar de una duración promedio del dolor de casi 22 meses antes de la inscripción en el estudio, aproximadamente la mitad de los pacientes dejaron de sentir dolor o casi lo lograron durante el curso de dos semanas de terapia con montelukast. También de interés de este estudio en particular fue el hallazgo de que la farmacocinética de montelukast y, por lo tanto, la exposición, fueron diferentes a las observadas previamente en los niños que recibieron el fármaco. Específicamente, el t-1/2 de eliminación poblacional promedio para montelukast en nuestros sujetos (1,8 horas) fue sustancialmente más corto que los valores medios para este parámetro (3,4 horas) determinados en niños sin enfermedad intestinal concurrente. (5, 10) Si bien las razones de esta aparente disparidad no están claras, es posible que el metabolismo local de montelukast (es decir, en el intestino delgado) pueda variar como consecuencia del estado de la enfermedad. No obstante, queda por determinar si existe una relación entre los niveles sistémicos y tisulares y si se puede establecer una relación exposición-respuesta para montelukast en pacientes pediátricos con duodenitis eosinofílica.

Finalmente, no se ha establecido el mecanismo responsable de la eficacia clínica demostrada de montelukast en este trastorno. Es posible que el efecto terapéutico resulte como consecuencia de una disminución en la densidad de eosinófilos, alteración del estado de activación de los eosinófilos, bloqueo de los leucotrienos liberados por los eosinófilos (u otras células) en su sitio de acción, o cualquier combinación de los efectos antes mencionados. Se ha encontrado previamente que la efectividad clínica de los medicamentos para la esofagitis eosinofílica está asociada con una disminución en la densidad de eosinófilos, pero no se evaluó el estado de activación. (11-12) Además, ninguna investigación previa de intervenciones terapéuticas para este trastorno ha abordado las relaciones exposición-respuesta.

II. Hipótesis

El efecto terapéutico beneficioso de montelukast en pacientes con duodenitis eosinofílica está determinado por el estado de activación y la densidad local de los eosinófilos, y por el logro de una exposición local y sistémica suficiente.

tercero Objetivos / Fines Específicos

A. Determinar el efecto de montelukast sobre la densidad de eosinófilos de la mucosa y el estado de activación en pacientes pediátricos con duodenitis eosinofílica que se presenta como dispepsia.

B. Evaluar la relación entre la respuesta clínica, la exposición sistémica al fármaco, la concentración local del fármaco en los tejidos y la densidad de eosinófilos y el estado de activación.

IV. Métodos

A. Población de estudio

Se inscribirá en el estudio un total de 24 pacientes evaluados en Children's Mercy Hospitals and Clinics.

1. Criterios de inclusión

   Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio si se cumplen todos los siguientes criterios:

   1. Pacientes con dispepsia definida como dolor o malestar abdominal superior de al menos dos meses de duración.
   2. Sujetos masculinos y femeninos de 6 a 17 años de edad
   3. Biopsias endoscópicas de la mucosa que revelen al menos 20 eosinófilos en un campo de gran aumento en muestras del duodeno en ausencia de otra patología duodenal definida.
   4. Consentimiento informado por escrito firmado por el tutor legal del sujeto y por el investigador y el asentimiento del paciente.

2. Criterio de exclusión

   Los sujetos no serán elegibles para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

   1. Un sujeto que haya sido tratado previamente con montelukast.
   2. Tratamiento con esteroides o cromolín oral en las cuatro semanas previas a la endoscopia o durante el estudio.
   3. Cualquier antecedente, evidencia clínica y/o bioquímica de enfermedad renal o hepática clínicamente significativa.
   4. Tratamiento con cualquier inductor o inhibidor de CYP3A4.

   5. Ingesta de jugo de toronja o suplementos orales de vitamina E

      • Pacientes que cumplen todos los criterios excepto 1.c. será abordado para la inscripción antes de la endoscopia inicial. Con el consentimiento, se obtendrán dos biopsias duodenales y se procesarán para la evaluación EM como se indica a continuación, en espera de la evaluación histológica para determinar si el paciente cumple con los criterios 1.c. Si el paciente no cumple con el criterio 1.c., se desecharán las muestras de EM.

3. Métodos

   1. Tratamiento: Todos los pacientes recibirán un curso abierto de 21 días de montelukast en una dosis de dos comprimidos de 5 mg al día, administrados entre las 07:00 y las 08:00.

   2. Evaluación de la respuesta al tratamiento

      1. . Evaluación global: un solo investigador llevará a cabo una evaluación global de alivio del dolor de cinco puntos el día 21. La evaluación empleará una escala tipo Likert adaptada para evaluar el cambio en el dolor o malestar de la siguiente manera:

         Grado 1: peor: deterioro clínico con aumento de la intensidad y/o frecuencia del dolor

         Grado 2: Sin cambios, sin aumento o disminución en la intensidad o frecuencia del dolor.

         Grado 3: Mejoría moderada: respuesta clínica parcial con mejoría definitiva del dolor, pero sin cumplir los criterios para una respuesta de Grado 4.

         Grado 4: Bueno: alivio casi completo de los síntomas con un dolor o malestar residual mínimo. Alivio indicado como adecuado por el paciente. Dolor que no interfiere con las actividades diarias.

         Grado 5: Excelente: alivio completo del dolor o la incomodidad.

      2. . Eosinófilos de la mucosa

         El día 21 de la terapia, todos los pacientes se someterán a una endoscopia de seguimiento para obtener biopsias de la mucosa. Todas las endoscopias se realizarán de la forma habitual, lo que incluye la obtención de biopsias estándar (2 esofágicas, 2 antrales y 4 duodenales). A los pacientes también se les realizarán dos biopsias duodenales adicionales para la evaluación con microscopía electrónica (EM).

         Tanto la densidad máxima como la media de eosinófilos serán determinadas por un solo observador en las muestras antes y después del tratamiento. El observador no sabrá qué especímenes son pretratamiento y cuáles postratamiento.

      3. . Laboratorio

      El día 21, en el momento de la endoscopia, se obtendrá una muestra de sangre de todos los pacientes para la determinación de la concentración de proteína catiónica de eosinófilos en suero. El suero se congelará y guardará durante un período que no exceda los 24 meses a partir de la finalización del estudio para utilizarlo en la determinación de otras concentraciones de proteínas séricas que puedan tener una posible relevancia clínica o fisiológica.

   3. Análisis farmacocinético

      El día 21, todos los pacientes se presentarán en la sala de procedimientos gastrointestinales tres horas antes de la endoscopia. Se colocará un catéter intravenoso para el procedimiento. Dos horas y media antes del procedimiento, los pacientes recibirán dos tabletas de montelukast de 5 mg con 2 onzas de agua y se registrará la hora. Se obtendrán muestras de sangre 1, 2,5 y 6 horas después de la dosificación. El plasma se moverá después de la centrifugación y se almacenará a -70ºC. En el momento de la endoscopia (aproximadamente 2,5 horas después de la dosificación), múltiples biopsias de la mucosa duodenal (aprox. rendimiento tisular agregado = 0,5 g) se obtendrá para la determinación de la concentración de fármaco tisular. El fabricante (Merck) determinará todas las determinaciones de fármacos en suero y tejidos utilizando un método de HPLC validado que se ha utilizado para respaldar dos estudios farmacocinéticos previos de montelukast (9,10) realizados en pacientes pediátricos, los cuales han utilizado con éxito el método mencionado anteriormente. enfoque para el análisis de datos farmacocinéticos.

      V. Análisis Estadístico

      Las densidades de eosinófilos antes y después del tratamiento, los índices de desgranulación y las concentraciones de ECP, respectivamente, se compararán mediante pruebas t pareadas. Se compararán los cambios en la densidad, el índice de desgranulación y la ECP antes y después del tratamiento entre los respondedores (Grado > 3) y los no respondedores (Grado 1 o 2), respectivamente, mediante ANOVA de medidas repetidas. El análisis estadístico de los datos farmacocinéticos utilizará una combinación de enfoques para evaluar las posibles interacciones entre la disposición y la respuesta de montelukast. Las relaciones entre variables continuas (p. ej., dosis, concentraciones de ECP) ​​se evaluarán mediante técnicas de regresión lineal y no lineal. Se utilizará una prueba t de Student de dos colas para evaluar las diferencias en la disposición (p. ej., concentraciones plasmáticas frente a tejidos) y la respuesta asociada con el género y también para examinar las relaciones exposición-respuesta para sujetos clasificados por evaluación del alivio del dolor. Finalmente, se utilizarán técnicas de regresión logística para examinar la interacción entre múltiples covariables (p. ej., parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, parámetros bioquímicos que reflejan la activación de eosinófilos, parámetros demográficos, etc.). Todos los análisis estadísticos se completarán usando el paquete de software SSPS (versión 9.0, SPSS Inc., Chicago, IL) y usarán un límite significativo de α = 0.05.

      VI. Estimación del tamaño de la muestra/cálculo de potencia

      Los cálculos se completaron en base a las estimaciones de densidad de eosinófilos tisulares. Los recuentos de eosinófilos iniciales (antes del tratamiento) se obtuvieron a partir de los datos obtenidos en el ensayo inicial con montelukast (9) y asumimos que la desviación estándar se mantendría en un porcentaje igual a la media posterior al tratamiento. Los cálculos se basaron en lograr una potencia del 80 % realizando una prueba t pareada bilateral y un nivel de significación de α = 0,05.

      1 2 3 4 Media pretratamiento 34 34 34 34 Media postratamiento 10 20 25 27 N = 5 10 20 30

      Elegimos un tamaño de muestra de 24 pacientes para permitir una tasa de abandono de pacientes de aproximadamente el 15 % (el doble de la tasa del estudio original).

      VIII. Cronograma proyectado para la finalización del estudio

      Se estima que llevará 16 semanas inscribir a toda la cohorte de sujetos. Merck asigna de 8 a 12 semanas adicionales para el análisis de muestras, seguidas de 4 a 6 semanas adicionales para el análisis de datos y la generación de informes. Todos los datos (en forma de informe final del estudio) se enviarán para su revisión y comentarios por parte del patrocinador del estudio (aprox. 4-6 semanas). Luego seguirá la generación y el envío del manuscrito (aprox. 6-8 semanas).

      Referencias Disponibles