Pulmicort Turbuhaler (ブデソニド) の第 IIb 相試験

肺がんは、世界中で最も一般的ながんによる死亡原因です。肺がんの死亡率は、結腸がん、乳がん、および前立腺がんを合わせた死亡率を上回っています。 元ヘビースモーカーは、禁煙後何年経っても肺がんのリスクが高いままです。 現在および元喫煙者の数が多く、女性の肺がんの発生率が増加していることを考えると、肺がんは今後数十年間、主要な健康問題であり続けるでしょう。

肺がんを発症するリスクがある人の浸潤がんの発症を抑制するための潜在的な戦略の 1 つは、既存の上皮内腫瘍性病変を退縮させ、これらの病変のがんへの進行を予防し、または新しい病変の発症を予防できる化学予防剤を使用することです。

無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第 IIb 相臨床試験を実施し、気管支上皮に前癌病変を有する喫煙者における化学予防剤としての吸入ブデソニド (Pulmicort Turbuhaler) の有効性と安全性を判断しました。 主要エンドポイントは、6 か月後の同じ部位の繰り返し生検における組織病理学的グレードの変化でした。 この研究の副次的なエンドポイントは、ブデソニドが気管支上皮肺コンパートメントの中心部、気管支鏡生検では直接評価できなかった末梢肺、および気管支鏡検査の能力を反映する薬物効果バイオマーカーに対する潜在的な影響に関する追加の洞察を収集することを目的としていました。ブデソニドを吸入して標的に到達させます。 したがって、増殖とアポトーシスのバランスは、増殖マーカー MIB-1 および抗アポトーシスタンパク質 BclII の発現の免疫組織化学的分析によって調べられました。 ヒトゲノムの完全性を維持するために機能する腫瘍抑制因子 p53 の発現は、細胞生存の主要な決定因子であり、肺がんでは頻繁に変異しており、気管支生検で評価されました。 化学予防介入に対するスパイラル CT の有用性を初めて評価するために、スパイラル CT による末梢肺結節の検査が行われました。 最後に、グルココルチコイドによって合成が阻害されるアラキドン酸代謝に由来するプロスタグランジンであるプロスタグランジン E2 (PGE2) を、気管支肺胞洗浄液で測定しました。

研究対象者は、2000 年 6 月 1 日から 2001 年 11 月 1 日の間に、テレビ番組、ラジオ放送、および地元の新聞を使用して募集されました。 適格性には、40 歳以上、30 パックイヤーの喫煙歴、および正常な臓器機能が含まれます。 喀痰サンプルは、ThAIRapy Vest (Advanced Respiratory, Inc., St. Paul, MN) による高周波胸壁振動と、超音波ネブライザーからの 3% 高張食塩水の 12 分間の吸入を同時に使用して得られました。 被験者は、導入手順の間、およびその後少なくとも 2 時間は喀痰サンプルを作成するために断続的に咳をするように指示されました。 喀痰サンプルを 50% エトミデートで固定し、ガラス スライド上でサイトスピンし、フォイルゲン-チオニンで染色しました。 サンプルあたり少なくとも3000個の上皮細胞核のDNA含有量、サイズ、形状、およびDNA分布は、自動化された高解像度画像サイトメトリーを使用して測定されました（Cyto-Savantシステム; Perceptronix Medical、Inc.、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア、カナダ;参考文献. 13 、 14 )。 細胞は、これらの特徴に基づいて上皮性、炎症性、または濃縮性のいずれかに分類され、経験豊富な細胞検査技師が自動分類を確認しました。 二倍体 DNA の DNA 指数は 1.0 でした。 異型は、ＤＮＡ指数＞１．２を有する５つ以上の細胞の存在として定義された。 この基準は、1990 年以来、ブリティッシュ コロンビア州がん庁での肺健康研究の一環として、喀痰の定量的サイトメトリーを受けた 1885 人の明らかに健康なボランティア喫煙者のレトロスペクティブ分析に基づいています。 参加者は、国立がん研究所が後援する化学予防試験に参加している場合、またはブリティッシュコロンビア州がん登録および医療サービス計画病院登録を通じて、胸部X線および自家蛍光気管支鏡検査を繰り返し行った. DNA 指数 > 1.2 の 5 個以上の細胞という閾値を使用すると、最初のスクリーニングまたはフォローアップで肺がんを検出する感度は 94% で、平均フォローアップ後の特異度は 38% でした。 3.2年。 この閾値は、気管支鏡検査で肺がんのリスクが最も高い喫煙者を特定するために、現在の研究で採用されました。

自家蛍光気管支鏡検査は、LIFE-Lung デバイス (Xillix Technologies Corp.、リッチモンド、ブリティッシュ コロンビア、カナダ) を使用して異形成の領域を特定するために気管支鏡検査を受けることに同意した喀痰異型の被験者で実施されました。 生検サンプルは、サイズが少なくとも 1.2 mm の異常な蛍光を示す領域と、正常な蛍光を示す少なくとも 2 つの対照領域から採取しました。 被験者ごとに得られた生検サンプル数の中央値は 6 (範囲、4 ～ 14 サンプル) でした。 標準的な技術を用いて気管支肺胞洗浄を行った。 採取した液体 (参加者あたり 30 mL) をすぐに 4°C に置き、採取後 1 時間以内に細胞数の差を求めました。 流体を遠心分離によって細胞から分離し、その後の PGE2 アッセイのために-160℃で凍結しました。

生検サンプルは、緩衝化されたホルマリンで固定され、パラフィンに包埋され、連続的に切片化されました。 H&E 染色切片は、介入の割り当てを知らされていない 2 人の病理学者によって体系的にレビューされました (J. leRiche、A. Gazdar）。 すべての生検サンプルは、WHO 基準に従って、次の 7 つのグループ (正常、基底細胞過形成、化生、軽度/中度/重度の異形成、または上皮内癌) のいずれかに分類されました。 個々の生検には複数の組織学的細胞型が含まれていることが多いため、診断は現在の最も高度な組織学に基づいていました。

2 人の病理学者は、電話での相談により、サンプル分類の小さな (つまり、1 段階の) 違いを解決しました。 組織病理学的診断が 2 つ以上のグレードで異なる場合、両方の病理学者がスライドを再度見直し、必要に応じて、電話または電子メールによる口頭でのコミュニケーションの後、コンセンサス診断に達しました。

151 人の被験者 (気管支鏡検査を受けた被験者の 27%) に、表面直径が 1.2 mm を超える (つまり、標準的な生検鉗子を使用した気管支生検のサイズよりも大きい) 気管支異形成の部位が 1 つ以上ありました。 生検手順によるこれらの病変の機械的除去の影響を最小限に抑えるために、1.2 mmを超える形成異常病変を有する被験者のみが化学予防試験に登録されました。

参加者は、ブデソニド (Pulmicort Turbuhaler; アストラゼネカ、ルンド、スウェーデン) を 800 µg の用量で 1 日 2 回吸入するか、プラセボを 6 か月間投与するように無作為に割り当てられました。 プラセボ turbuhaler は、活性薬物を含むものと同一でした。 無作為化は、喫煙状況 (現在と以前の喫煙者) および性別に従って層別化されました。 独立したレビューによって確認されたように、すべての研究担当者は研究コードを知らされていませんでした。

参加者は、コンプライアンスと薬物関連の有害事象について毎月インタビューを受けました。 コンプライアンスは、薬物日誌およびタービュヘラーに残っている投与回数の推定から決定されました。 毒性は、National Cancer Institute Common Toxicity Criteria、バージョン 2.0.10 に従って監視されました。用量変更は、グレード 2 の毒性またはコルチゾール抑制の証拠 (前経時 (AM) 血漿コルチゾール < 140 nmol/L/L) に対して実行されました。 グレード 3 または 4 の毒性については、毒性がグレード 1 以下に回復するまで治療を中止しました。 その時点で、治験薬の使用が再開され、75% の減量が行われました。

すべての参加者は、試験投薬の6か月後に気管支肺胞洗浄を伴う2回目の蛍光気管支鏡検査を受け、ベースラインで生検したのと同じ部位から生検が得られました。 生検サンプルは、異常な蛍光を示す新しい領域からも採取されました。 気管支鏡検査医は、介入の割り当てを知らされていませんでした。

現在の喫煙者は喫煙をやめるように勧められ、ブリティッシュ コロンビア州がん機関のフレッシュ スタート プログラムに参加するよう招待されました。 ブリティッシュ コロンビア州がん庁とブリティッシュ コロンビア大学の臨床調査委員会は、この研究を承認しました。 書面によるインフォームド コンセントは、すべての参加者から得られました。