新たに急性リンパ芽球性白血病と診断された患者を対象としたトータルセラピー研究 XIV

このトライアルには複数の二次的な目的があります。

• リスク指向療法で治療された患者の全体的な無イベント生存期間を推定するため
• 主要な細胞系統と遺伝子型に関連して、in vivo で活性代謝物 (ポリグルタミン酸メトトレキサート、MTXPG) の細胞内蓄積を最大にする血漿メトトレキサート (MTX) 濃度を特定すること
• 白血病リンパ芽球における MTXPG の蓄積と抗白血病効果との関係を、新規プリン合成の阻害および単剤高用量メトトレキサート治療開始後 4 日間の循環芽球の減少によって測定して決定すること
• MTXPGの最大蓄積に必要な濃度を超える血漿MTX濃度が、リンパ芽球における長鎖MTXPGの蓄積の逆説的な減少を引き起こすかどうかを確認するため（例、フォリポリグルタミン酸シンテターゼの「フィードバック阻害」による）
• T 系統リンパ芽球と B 系統リンパ芽球、および高二倍体リンパ芽球と非高二倍体 B 系統リンパ芽球において、リンパ芽球による MTX の取り込みと減少した葉酸担体の発現に有意差があるかどうかを確認するため
• アトバクオン (ATQ) がニューモシスチス・カリニ肺炎 (PCP) の予防においてトリメトプリム・スルファメトキサゾール (TMP-SMZ) と同程度に有効かどうかを調査すること
• 導入後または2回の再導入後の好中球減少症患者の発熱エピソードの発症時にG-CSFを投与することが、発熱の程度と持続時間に影響を及ぼすかどうかを調査する。
• 末梢血（PB）中の微小残存病変のレベルが、免疫学的または分子技術によって骨髄（BM）で測定されたレベルを反映しているかどうかを判断する
• 治療中の体細胞（白血球）のDNA損傷の程度を評価するため
• 酵素の遺伝的多型が抗白血病薬（例、白血病薬）の代謝に重要であるかどうかを調査すること。 メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素、チオプリンメチルトランスフェラーゼ、グルタチオントランスフェラーゼ）は、リンパ芽球における MTX 薬理、急性毒性および長期転帰と相関している
• 抗アスパラギナーゼ抗体の発現またはCSFのアスパラギナーゼの枯渇が急性毒性および長期転帰と相関しているかどうかを調査すること
• HDMTXとくも膜下腔内治療による脳のMRI変化（特に白質の異常）、神経障害および認知障害、CSFのホモシステインレベル、および生活の質の低下との関係を評価すること
• 初期の MRI 変化が後期 MRI 異常、神経障害および認知障害、および生活の質の低下に関連しているかどうかを調査する
• MRI、神経障害または認知障害、生活の質の低下の変化を、選択した薬物動態変数と相関させるため
• 低骨密度の有病率を判断し、この合併症と潜在的な危険因子を相関させるため

治療介入の詳細:

治療は、寛解導入（事前の HDMTX ウィンドウを含む）、地固め、継続という 3 つの主要な段階で構成されます。

ウィンドウセラピー アップフロント HDMTX は、寛解導入治療の最初の部分とみなされます。 HDMTX は 24 時間 (1 日) かけて静脈投与されます。 標準リスクの場合は MTX 500 mg/m2、低リスクの場合は 250 mg/m2 を 1 時間かけて投与し、その後すぐに維持点滴を行います (標準/高リスクの場合は 4500 mg/m2、低リスクの場合は 2250 mg/m2)。場合）23 時間以上。

寛解導入療法 (6～7 週間) 残りの導入療法は、プレドニゾン 40 mg/m2/日 PO (tid) 5～32 日目、ビンクリスチン 1.5 mg/m2/週 IV 5、12、19、26 日目、ダウノルビシンで開始します。 25 mg/m2/週 IV 5 日目、12 日目、L-アスパラギナーゼ 10,000 U/m2/用量 IM (週 3 回) 6、8、10、12、14、16 日目 (19、21、23)、および 3 回くも膜下腔内治療、続いて、26、29、33日目にエトポシド300 mg/m2/用量を2時間かけてIV投与し、さらに26、29、33日目に2時間かけてシタラビン300 mg/m2/用量をIV投与した。

残りの治療には、年齢に基づいた用量で 3 回髄腔内化学療法 (MHA) が使用されます。寛解導入のための 3 回髄腔内治療の頻度と総回数は、患者の CNS 再発リスクに基づきます。

強化療法（2週間） 患者は、1日目と8日目に高用量メトトレキサート（HDMTX）2.5 gm/m2（低リスク）または5 gm/m2（標準または高リスク）を24時間かけてIV投与され、6-メルカプトプリン 25 mgを投与されます。 /m2/日 PO 1 日目から 14 日目。 すべての患者は、週に 1 回、1 日目と 8 日目に 2 回の 3 回髄腔内治療を受けます。

継続治療（女児は 120 週間、男児は 146 週間） 寛解後継続治療は、ANC ≥300/mm3 および血小板数 ≥ 50 x 109/L を条件として、地固め治療の HDMTX の 2 回目のコースの 7 日後に開始します。 治療継続期間は女子の場合は120週間、男子の場合は146週間となり、リスク分類によって異なります。

再寛解治療 この段階の治療は、骨髄検査で完全寛解が確認された後、12週目と28週目に開始されます。

再導入治療は次の 2 回行われます。

標準/高リスクの場合は第 12 週から 16 週、第 28 週から 32 週。低リスクの場合は 12 ～ 15 週目、28 ～ 31 週目。 両方の寛解再導入治療中に、くも膜下腔内治療の 24 時間後および 30 時間後にロイコボリンレスキュー (5 mg/m2) が投与されます。 標準/高リスク患者には、16 週目と 32 週目には化学療法は行われません。

標準または高リスク白血病

• DEX (デキサメタゾン) 8 mg/m2 PO 毎日 (tid) x 7 日間、および VCR (ビンクリスチン) 1.5 mg/m2 IV プッシュ (最大 2 mg) を 1、5、9、17、21、25、33 週目に投与します。 、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117。
• VP16 (エトポシド) 300 mg/m2 IV を 2 時間かけて、CTX (シクロホスファミド) 300 mg/m2 IV を 2、6、10、18、22、26、34、38、42、46、50 週目に短時間注入します。 54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94。
• 6MP (6-メルカプトプリン) 75 mg/m2 PO 毎日 x 7 日間および MTX (メトトレキサート) 40 mg/m2 IV または IM 週 3、8、11、19、24、27、35、39、40、43、47、 48、51、55、56、59、63、64、67、71、72、75、79、80、83、87、88、91、95、96、98、99、102、103、104、106、男の子の場合は第107週、第110週、第111週、第112週、第114週、第115週、第118週、第119週、および第120週、および第121週から第146週まで。
• MTX (メトトレキサート) 40 mg/m2 IV または IM および Ara-C (シタラビン) 300 mg/m2 IV を 4、20、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108 週間ごとに投与します。 、116。
• 6MP (6-メルカプトプリン) 75 mg/m2 PO を毎日 x 7 日間、HDMTX 5 gm/gm/m2 を 7 週目と 23 週目に投与します。
• HDMTX 5 gm/gm/m2 および Ara-C (シタラビン) 300 mg/m2 の IV プッシュが 15 週目と 31 週目に行われます。

再導入治療 - 標準/高リスク

• DEX (デキサメタゾン) 8 mg/m2 PO 毎日 (tid) 1 ～ 21 日目、
• VCR (ビンクリスチン) 1.5 mg/m2/週 IV (最大 2 mg) 1、8、15 日目
• PEG-アスパラギナーゼ 2500 U/m2/週 IM 28 ～ 31 週目、8 日目および 15 日目
• イダルビシン 5 mg/m2/週 IV 1 日目と 8 日目
• HDMTX 5 gm/m2 IV 22 日目
• ITMHA (メトトレキサート+ヒドロコルチゾン+ara-C)、年齢依存、IT 1日目
• 高用量シタラビン 2 gm/m2 IV 12 時間おき 23 日目および 24 日目 低リスク
• 6MP (6-メルカプトプリン) 75 mg/m2 PO 毎日 x 7 日間および MTX (メトトレキサート) 40 mg/m2 IV または IM 週 1、2、3、4、6、8、10、、11、16、18-20 、22、24、26、27、32、34-36、38-40、42-44、46-48、50-52、54-56、58-60、62-64、66-68、70-72 、74-76、78-80、82-84、86-88、90-92、94-96、98-100、102-104、106-108、110-112、114-116、118-120および週男子は121～146。
• 6MP (6-メルカプトプリン) 75 mg/m2 PO 毎日 x 7 日間、MTX (メトトレキサート) 40 mg/m2 IV または IM、DEX (デキサメタゾン) 8 mg/m2 PO 毎日 (tid) x 7 日間、および VCR (ビンクリスチン) 1.5 mg/m2 IV プッシュ (最大 2 mg) 週 5、9、17、21、25、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、 89、93、97、101、105、109、113、117。
• 6MP (6-メルカプトプリン) 75 mg/m2 PO を毎日 x 7 日間、HDMTX 2.5 gm/m2 を 7、15、23、31 週目に投与。

再導入治療 - 低リスク

• DEX (デキサメタゾン) 8 mg/m2 PO 毎日 1 ～ 21 日目、
• VCR (ビンクリスチン) 1.5 mg/m2/週 IV プッシュ (最大 2 mg) 1、8、15 日目
• PEG-アスパラギナーゼ 2500 U/m2/週 IM 8 日目および 15 日目
• イダルビシン 5 mg/m2/週 IV 1 日目
• HDMTX 2.5 gm/m2 22 日目
• ITMHA (メトトレキサート+ヒドロコルチゾン+ara-C)、年齢依存、IT 1日目および22日目
• 6 MP 75 mg/m2/日 PO 22～28 日目 IT 化学療法
• CNS-1状態の低リスク症例には、1週目、2週目、7週目、12週目、15週目、23週目、28週目、31週目、39週目、47週目、54週目に3回の髄腔内治療が行われます。
• CNS-2または外傷性CSF状態の低リスク症例には、1、2、7、12、15、19、23、28、31、36、39、43、47、および54週目に3回のくも膜下腔内治療が行われます。
• 標準/高リスク症例には、1、2、7、12、19、23、28、36、39、43、47、および54週目に3回のくも膜下腔内治療が行われます。
• WBC ≥100 x 109/L、WBC ≥50 x 109/L の T 細胞 ALL、フィラデルフィア染色体の存在、MLL 再配列、ほぼ一倍性、または CNS を伴うその他の標準/高リスク症例には、3 回のくも膜下腔内治療が行われます。 1、2、7、12、19、23、28、36、39、43、47、54、64、72、80、88週目の3つのステータス。

造血幹細胞移植 高リスク ALL の基準を満たす患者には、適合する、血縁または非血縁のドナーによる移植の選択肢が提供されます。 ただし、その選択肢が拒否された場合、または適切なドナーが利用できない場合、患者は研究を続け、化学療法を受け続けることになります。