新诊断急性淋巴细胞白血病患者的全面治疗研究 XIV

本次试验有多个次要目标：

• 评估接受风险导向治疗的患者的总体无事件生存期
• 确定体内产生最大细胞内活性代谢物（甲氨蝶呤聚谷氨酸盐，MTXPG）积累的血浆甲氨蝶呤 (MTX) 浓度，与主要细胞谱系和基因型相关
• 确定 MTXPG 在白血病淋巴母细胞中的积累与抗白血病作用之间的关系，通过嘌呤从头合成的抑制和单药高剂量甲氨蝶呤治疗开始后 4 天内循环原始细胞的减少来衡量
• 确定超过最大 MTXPG 积累所需的血浆 MTX 浓度是否会导致淋巴母细胞中长链 MTXPG 积累的反常减少（例如，由于 folypolypolyglutamate 合成酶的“反馈抑制”）
• 确定 T 系与 B 系淋巴母细胞以及超二倍体与非超二倍体 B 系淋巴母细胞中 MTX 的淋巴母细胞摄取和减少的叶酸载体表达是否存在显着差异
• 研究阿托伐醌 (ATQ) 是否与甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑 (TMP-SMZ) 一样有效预防卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)
• 调查诱导后或两次再诱导后中性粒细胞减少症患者发热发作时给予 G-CSF 是否会影响发热的程度和持续时间。
• 确定外周血 (PB) 中微小残留病的水平是否反映了通过免疫学或分子技术在骨髓 (BM) 中测量的水平
• 评估治疗期间体细胞（白细胞）的 DNA 损伤程度
• 探讨酶的遗传多态性是否在抗白血病药物（例如 亚甲基四氢叶酸还原酶、硫嘌呤甲基转移酶、谷胱甘肽转移酶）与淋巴母细胞中的 MTX 药理学、急性毒性和长期结果相关
• 探讨抗天冬酰胺酶抗体的产生或天冬酰胺酶的 CSF 耗竭是否与急性毒性和长期结果相关
• 评估 HDMTX 和鞘内治疗引起的大脑 MRI 变化（尤其是白质异常）、神经和认知缺陷、脑脊液同型半胱氨酸水平和生活质量下降之间的关系
• 调查早期 MRI 变化是否与晚期 MRI 异常、神经和认知缺陷以及生活质量下降有关
• 将 MRI 的变化、神经或认知缺陷以及生活质量下降与选定的药代动力学变量相关联
• 确定低骨密度的患病率并将这种并发症与潜在危险因素相关联

治疗干预的细节：

治疗将包括三个主要阶段，缓解诱导（包括前期 HDMTX 窗口）、巩固和继续。

窗口疗法前期 HDMTX 被认为是缓解诱导治疗的第一部分。 HDMTX 将在 24 小时（一天）内通过静脉给药。 MTX 标准风险 500 mg/m2 和低风险病例 250 mg/m2 将在 1 小时内给予，然后立即维持输注（标准/高风险 4500 mg/m2 或低风险 2250 mg/m2例）超过 23 小时。

缓解诱导治疗（6-7 周） 剩余的诱导治疗将从强的松 40 mg/m2/天 PO (tid) 第 5-32 天开始，长春新碱 1.5 mg/m2/周 IV 第 5、12、19、26 天，柔红霉素25 mg/m2/周 IV 第 5、12 天，L-天冬酰胺酶 10,000 U/m2/剂量 IM（每周三次）第 6、8、10、12、14、16（19、21、23）天和三重鞘内治疗，随后在第 26、29、33 天 2 小时内静脉注射依托泊苷 300 mg/m2/剂量，在第 26、29、33 天 2 小时内静脉注射阿糖胞苷 300 mg/m2/剂量。

三重鞘内化疗 (MHA) 用于剩余的治疗，剂量基于年龄 频率和用于缓解诱导的三重鞘内治疗的总数基于患者的 CNS 复发风险。

巩固（2 周）患者在第 1 天和第 8 天接受高剂量甲氨蝶呤 (HDMTX) 2.5 gm/m2（低风险）或 5 gm/m2（标准或高风险）静脉注射超过 24 小时，以及 6-巯基嘌呤 25 mg /m2/day 采购订单第 1 至 14 天。 所有患者将在第 1 天和第 8 天每周接受两次鞘内注射治疗。

继续治疗（女孩 120 周，男孩 146 周） 如果 ANC ≥ 300/mm3 且血小板计数 ≥ 50 x 109/L，则在巩固治疗的第二个疗程 HDMTX 后 7 天开始缓解后继续治疗。 女孩的持续治疗时间为 120 周，男孩的持续治疗时间为 146 周，并且根据风险分类而有所不同。

再诱导治疗 该阶段的治疗将在骨髓检查确认完全缓解后的第 12 周和第 28 周开始。

再诱导治疗将进行两次：

标准/高风险病例的第 12 至 16 周和第 28 至 32 周；低风险病例的第 12 至 15 周和第 28-31 周。 在两种缓解再诱导治疗期间，将在鞘内治疗后 24 小时和 30 小时给予亚叶酸补救 (5 mg/m2)。 对于标准/高危患者，第 16 周和第 32 周将不进行化疗。

标准或高危白血病

• 在第 1、5、9、17、21、25、33 周给予 DEX（地塞米松）8 mg/m2 PO 每日（tid）x 7 天和 VCR（长春新碱）1.5 mg/m2 IV 推注（最大 2 mg） , 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 和 117。
• VP16（依托泊苷）300 mg/m2 IV 超过 2 小时和 CTX（环磷酰胺）300 mg/m2 IV 短时间输注将在第 2、6、10、18、22、26、34、38、42、46、50、 54、58、62、66、70、74、78、82、86、90 和 94。
• 6MP（6-巯基嘌呤）75 mg/m2 PO 每天 x 7 天和 MTX（甲氨蝶呤）40 mg/m2 IV 或 IM 第 3、8、11、19、24、27、35、39、40、43、47 周， 48, 51, 55, 56, 59, 63, 64, 67, 71, 72, 75, 79, 80, 83, 87, 88, 91, 95, 96, 98, 99, 102, 103, 104, 106, 107、110、111、112、114、115、118、119 和 120，以及男孩的第 121-146 周。
• MTX（甲氨蝶呤）40 mg/m2 IV 或 IM 和 Ara-C（阿糖胞苷）300 mg/m2 IV 推注将在第 4、20、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108 周给予, 和 116.
• 第 7 周和第 23 周将给予 6MP（6-巯基嘌呤）75 mg/m2 PO，每天 x 7 天和 HDMTX 5 gm/gm/m2。
• HDMTX 5 gm/ gm/m2 和 Ara-C（阿糖胞苷）300 mg/m2 静脉推注将在第 15 周和第 31 周进行。

再诱导治疗-标准/高风险

• DEX（地塞米松）8 mg/m2 PO 每天（tid）第 1-21 天，
• VCR（长春新碱）1.5 mg/m2/周 IV（最大 2 mg）第 1、8 和 15 天
• PEG-天冬酰胺酶 2500 U/m2/周 IM 第 28-31 周、第 8 天和第 15 天
• 伊达比星 5 mg/m2/周 IV 第 1 天和第 8 天
• HDMTX 5 gm/m2 IV 第 22 天
• ITMHA（甲氨蝶呤+氢化可的松+ara-C），年龄依赖，IT 第 1 天
• 高剂量阿糖胞苷 2 gm/m2 IV q 12 hr 第 23 和 24 天 低风险
• 6MP（6-巯基嘌呤）75 mg/m2 PO 每天 x 7 天和 MTX（甲氨蝶呤）40 mg/m2 IV 或 IM 第 1、2、3、4、6、8、10、11、16、18-20 周, 22, 24, 26, 27, 32, 34-36, 38-40, 42-44, 46-48, 50-52, 54-56, 58-60, 62-64, 66-68, 70-72 , 74-76, 78-80, 82-84, 86-88, 90-92, 94-96, 98-100, 102-104, 106-108, 110-112, 114-116, 118-120 和周男孩为 121-146。
• 6MP（6-巯基嘌呤）75 mg/m2 PO 每天 x 7 天，MTX（甲氨蝶呤）40 mg/m2 IV 或 IM，DEX（地塞米松）8 mg/m2 PO 每天（tid）x 7 天和 VCR（长春新碱）1.5 mg/m2 静脉推注（最大 2 mg）第 5、9、17、21、25、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、 89、93、97、101、105、109、113 和 117。
• 6MP（6-巯基嘌呤）75 mg/m2 PO 每天 x 7 天和 HDMTX 2.5 gm/m2 第 7、15、23 和 31 周。

再诱导治疗-低风险

• DEX（地塞米松）8 mg/m2 PO 每天 1-21 天，
• VCR（长春新碱）1.5 mg/m2/周 IV 推注（最大 2 mg）第 1、8 和 15 天
• PEG-天冬酰胺酶 2500 U/m2/周 IM 第 8 天和 15 天
• 伊达比星 5 mg/m2/周 IV 第 1 天
• HDMTX 2.5 克/平方米 第 22 天
• ITMHA（甲氨蝶呤+氢化可的松+ara-C），年龄依赖，IT 第 1 天和第 22 天
• 6 MP 75 mg/m2/天 PO 天数 22-28 IT 化疗
• 在第 1、2、7、12、15、23、28、31、39、47 和 54 周，将对 CNS-1 状态的低风险病例进行三重鞘内治疗。
• 在第 1、2、7、12、15、19、23、28、31、36、39、43、47 和 54 周，将对 CNS-2 或创伤性 CSF 状态的低风险病例进行三重鞘内治疗。
• 将在第 1、2、7、12、19、23、28、36、39、43、47 和 54 周对标准/高风险病例进行三重鞘内治疗。
• 对其他标准/高风险病例进行三重鞘内治疗，WBC ≥100 x 109/L、T 细胞 ALL 且 WBC ≥50 x 109/L、存在费城染色体、MLL 重排、接近单倍体或 CNS-第 1、2、7、12、19、23、28、36、39、43、47、54、64、72、80 和 88 周的 3 状态。

造血干细胞移植符合高危 ALL 标准的患者可以选择与匹配的、相关或无关的供体进行移植。 但是，如果该选项被拒绝或没有合适的供体，患者将继续研究并继续接受化疗。