Kokonaishoitotutkimus XIV äskettäin diagnosoiduille potilaille, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia

Tässä kokeessa on useita toissijaisia ​​tavoitteita:

• Arvioida riskiohjatulla hoidolla hoidettujen potilaiden kokonaiseloonjääminen ilman tapahtumia
• Tunnistaa plasman metotreksaatti (MTX) pitoisuudet, jotka tuottavat aktiivisten metaboliittien (metotreksaattipolyglutamaatit, MTXPG) maksimaalisen intrasellulaarisen kertymisen in vivo suhteessa pääsolulinjaan ja genotyyppiin
• Määrittää MTXPG:n kertymisen leukeemisiin lymfoblasteihin ja antileukemiavaikutusten välillä mitattuna de novo puriinin synteesin estämisellä ja verenkierrossa olevien blastien vähenemisellä 4 päivän aikana yhden aineen suuriannoksisen metotreksaattihoidon aloittamisen jälkeen.
• Sen määrittämiseksi, aiheuttavatko plasman MTX-pitoisuudet, jotka ylittävät MTXPG:n maksimaaliseen kertymiseen vaadittavat pitoisuudet, paradoksaalista laskua pitkäketjuisen MTXPG:n kertymisessä lymfoblasteihin (esim. folypolyglutamaattisyntetaasin "palautteen eston" vuoksi)
• Sen määrittämiseksi, onko merkittäviä eroja MTX:n lymfoblastien oton ja vähentyneen folaatin kantajan ilmentymisessä T-linjan vs B-linjan lymfoblasteissa ja hyperdiploidisissa ja ei-hyperdiploidisissa B-linjan lymfoblasteissa
• Sen tutkiminen, onko atovakoni (ATQ) yhtä tehokas kuin trimetopriimisulfametoksatsoli (TMP-SMZ) Pneumocystis carinii -keuhkotulehduksen (PCP) ehkäisyssä
• Sen tutkiminen, vaikuttaako G-CSF:n antaminen kuumejaksojen alkaessa neutropeniapotilailla induktion jälkeen tai jompikumpi kahdesta uudelleenalennusta kuumeen laajuuteen ja kestoon.
• Sen määrittämiseksi, heijastavatko perifeerisen veren minimaalisen jäännössairauden tasot luuytimessä (BM) immunologisilla tai molekyylitekniikoilla mitattuja
• Somaattisten solujen (leukosyyttien) DNA-vaurion asteen arvioimiseksi hoidon aikana
• Selvittää, ovatko entsyymien geneettiset polymorfismit tärkeitä antileukeemisten aineiden metaboliassa (esim. metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi, tiopuriinimetyylitransferaasi, glutationitransferaasit) korreloivat lymfoblastien MTX-farmakologian, akuuttien toksisuuksien ja pitkäaikaisen lopputuloksen kanssa
• Selvittää, korreloiko asparaginaasin vastaisten vasta-aineiden kehittyminen tai asparaginaasin väheneminen CSF:ssä akuuttien toksisuuksien ja pitkän aikavälin tulosten kanssa
• Arvioida HDMTX:n ja intratekaalisen hoidon aiheuttamien aivojen MRI-muutosten (erityisesti valkoisen aineen poikkeavuuksien), neurologisten ja kognitiivisten puutteiden, homokysteiinien CSF-tasojen ja heikentyneen elämänlaadun välistä suhdetta
• Tutkia, liittyvätkö varhaiset MRI-muutokset myöhäisiin MRI-poikkeavuuksiin, neurologisiin ja kognitiivisiin puutteisiin ja heikentyneeseen elämänlaatuun
• Korreloida muutoksia magneettikuvauksessa, neurologisissa tai kognitiivisissa puutteissa ja heikentyneessä elämänlaadussa valittujen farmakokineettisten muuttujien kanssa
• Määrittää alhaisen luutiheyden esiintyvyys ja korreloida tämä komplikaatio mahdollisten riskitekijöiden kanssa

Yksityiskohdat hoitotoimenpiteistä:

Hoito koostuu kolmesta päävaiheesta: remission induktio (mukaan lukien etukäteis HDMTX-ikkuna), konsolidointi ja jatkaminen.

Window Therapy Upfront HDMTX pidetään ensimmäisenä osana remission induktiohoitoa. HDMTX annetaan laskimoon 24 tunnin (yhden vuorokauden) aikana. MTX 500 mg/m2 normaaliriskissä ja 250 mg/m2 matalariskisissä tapauksissa annetaan 1 tunnin aikana, minkä jälkeen välittömästi ylläpitoinfuusio (4500 mg/m2 normaali/korkean riskin tapauksessa tai 2250 mg/m2 matalan riskin tapauksessa tapaukset) yli 23 tuntia.

Remission induktiohoito (6-7 viikkoa) Jäljellä oleva induktiohoito aloitetaan prednisonilla 40 mg/m2/vrk PO (tid) päivät 5-32, vinkristiini 1,5 mg/m2/viikko IV päivät 5, 12, 19, 26, daunorubisiini 25 mg/m2/viikko IV päivänä 5, 12, L-asparaginaasi 10 000 U/m2/annos IM (kolme kertaa viikossa) päivinä 6, 8, 10, 12, 14, 16 (19, 21, 23) ja kolminkertainen intratekaalinen hoito ja sen jälkeen Etoposide 300 mg/m2/annos IV 2 tunnin ajan päivinä 26, 29, 33, plus sytarabiini 300 mg/m2/annos IV 2 tunnin aikana Päivät 26, 29, 33.

Kolminkertaista intratekaalista kemoterapiaa (MHA) käytetään jäljellä olevaan hoitoon ikään perustuvilla annoksilla. Remissioinduktion kolminkertaisten intratekaalisten hoitojen tiheys ja kokonaismäärä perustuvat potilaan keskushermoston uusiutumisen riskiin.

Konsolidaatio (2 viikkoa) Potilaat saavat suuren annoksen metotreksaattia (HDMTX) 2,5 gm/m2 (pieni riski) tai 5 gm/m2 (normaali tai korkea riski) IV 24 tunnin ajan päivinä 1 ja 8 sekä 6-merkaptopuriinia 25 mg /m2/päivä PO-päivät 1-14. Kaikki potilaat saavat kolminkertaista intratekaalista hoitoa viikoittain kahdella annoksella päivinä 1 ja 8.

Jatkohoito (120 viikkoa tytöillä ja 146 viikkoa pojilla) Remission jälkeinen jatkohoito aloitetaan 7 päivää konsolidaatiohoidon toisen HDMTX-kuurin jälkeen edellyttäen, että ANC ≥ 300/mm3 ja verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 109/l. Jatkohoito on tytöillä 120 viikkoa ja pojilla 146 viikkoa ja vaihtelee riskiluokituksen mukaan.

Reduktiohoito Tämä hoitovaihe aloitetaan viikolla 12 ja 28 sen jälkeen, kun luuydintutkimus vahvistaa täydellisen remission.

Reduktiohoito annetaan kahdesti:

Viikot 12-16 ja viikko 28-32 tavallisissa/korkean riskin tapauksissa; viikot 12-15 ja viikot 28-31 vähäriskisissä tapauksissa. Leukovoriinihoitoa (5 mg/m2) annetaan 24 ja 30 tunnin kuluttua intratekaalisesta hoidosta molempien remissiohoitojen aikana. Kemoterapiaa ei anneta viikoilla 16 ja 32 tavallisille/suuren riskin potilaille.

Normaali tai korkean riskin leukemia

• DEX (deksametasoni) 8 mg/m2 PO päivittäin (tid) x 7 päivää ja VCR (vinkristiini) 1,5 mg/m2 IV push (max. 2 mg) annetaan viikoilla 1, 5, 9, 17, 21, 25, 33 , 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 ja 117.
• VP16 (etoposidi) 300 mg/m2 IV 2 tunnin aikana ja CTX (syklofosfamidi) 300 mg/m2 IV lyhytinfuusio annetaan viikoilla 2, 6, 10, 18, 22, 26, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90 ja 94.
• 6MP (6-merkaptopuriini) 75 mg/m2 PO päivittäin x 7 päivää ja MTX (metotreksaatti) 40 mg/m2 IV tai IM viikoilla 3, 8, 11, 19, 24, 27, 35, 39, 40, 43, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 63, 64, 67, 71, 72, 75, 79, 80, 83, 87, 88, 91, 95, 96, 98, 99, 102, 103, 10, 10 107, 110, 111, 112, 114, 115, 118, 119 ja 120 sekä viikot 121-146 pojille.
• MTX (metotreksaatti) 40 mg/m2 IV tai IM ja Ara-C (sytarabiini) 300 mg/m2 IV push annetaan viikon 4, 20, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, 100, 108 ja 116.
• 6MP (6-merkaptopuriini) 75 mg/m2 PO päivittäin x 7 päivää ja HDMTX 5 gm/gm/m2 viikolla 7 ja 23.
• HDMTX 5 gm/gm/m2 ja Ara-C (sytarabiini) 300 mg/m2 IV push annetaan viikoilla 15 ja 31.

Jälleenhoitohoito - standardi / korkea riski

• DEX (deksametasoni) 8 mg/m2 PO päivittäin (tid) päivät 1-21,
• VCR (vinkristiini) 1,5 mg/m2/viikko IV (enintään 2 mg) päivinä 1, 8 ja 15
• PEG-asparaginaasi 2500 U/m2/viikko IM viikot 28-31, päivät 8 ja 15
• Idarubisiini 5 mg/m2/viikko IV päivät 1 ja 8
• HDMTX 5 gm/m2 IV päivä 22
• ITMHA (metotreksaatti+hydrokortisoni+ara-C), iästä riippuva, ​​IT päivä 1
• Suuriannoksinen sytarabiini 2 gm/m2 IV q 12 h päivät 23 ja 24, pieni riski
• 6MP (6-merkaptopuriini) 75 mg/m2 PO päivittäin x 7 päivää ja MTX (metotreksaatti) 40 mg/m2 IV tai IM viikoilla 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 16, 18-20 , 22, 24, 26, 27, 32, 34-36, 38-40, 42-44, 46-48, 50-52, 54-56, 58-60, 62-64, 66-68, 70-72 , 74-76, 78-80, 82-84, 86-88, 90-92, 94-96, 98-100, 102-104, 106-108, 110-112, 114-116, 118-120 ja viikot 121-146 pojille.
• 6MP (6-merkaptopuriini) 75 mg/m2 PO päivittäin x 7 päivää, MTX (metotreksaatti) 40 mg/m2 IV tai IM, DEX (deksametasoni) 8 mg/m2 PO päivittäin (tid) x 7 päivää ja VCR (vinkristiini) 1,5 mg/m2 suonensisäinen työntö (max. 2 mg) viikot 5, 9, 17, 21, 25, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 ja 117.
• 6MP (6-merkaptopuriini) 75 mg/m2 PO päivittäin x 7 päivää ja HDMTX 2,5 gm/m2 viikolla 7, 15, 23 ja 31.

Jälleenhoitohoito – pieni riski

• DEX (deksametasoni) 8 mg/m2 PO päivittäin päivinä 1-21,
• VCR (vinkristiini) 1,5 mg/m2/viikko IV push (max. 2 mg) päivinä 1, 8 ja 15
• PEG-asparaginaasi 2500 U/m2/viikko IM päivät 8 ja 15
• Idarubisiini 5 mg/m2/viikko IV päivä 1
• HDMTX 2,5 g/m2 päivä 22
• ITMHA (metotreksaatti+hydrokortisoni+ara-C), iästä riippuen, IT päivät 1 ja 22
• 6 MP 75 mg/m2/vrk PO päivää 22-28 IT-kemoterapia
• Kolminkertaista intratekaalista hoitoa annetaan vähäriskisille tapauksille, joilla on CNS-1-status viikoilla 1, 2, 7, 12, 15, 23, 28, 31, 39, 47 ja 54.
• Kolminkertaista intratekaalista hoitoa annetaan vähäriskisille tapauksille, joilla on keskushermosto-2 tai traumaattinen CSF-status viikoilla 1, 2, 7, 12, 15, 19, 23, 28, 31, 36, 39, 43, 47 ja 54.
• Kolminkertainen intratekaalinen hoito annetaan tavallisille/korkean riskin tapauksille viikoilla 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47 ja 54.
• Kolminkertainen intratekaalinen hoito annetaan muille tavallisille/korkean riskin tapauksille, joissa valkosolut ≥100 x 109/l, T-solu ALL, joiden valkosolut ovat ≥50 x 109/l, Philadelphia-kromosomi, MLL:n uudelleenjärjestely, lähes haploidia tai keskushermosto- 3-tila viikoilla 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47, 54, 64, 72, 80 ja 88.

Hematopoieettisten kantasolujen siirto Potilaille, jotka täyttävät suuren riskin ALL:n kriteerit, tarjotaan mahdollisuus siirtoon samanlaisen, sukulaisen tai ulkopuolisen luovuttajan kanssa. Jos vaihtoehto kuitenkin hylätään tai jos sopivaa luovuttajaa ei ole saatavilla, potilas jatkaa tutkimuksessa ja jatkaa kemoterapiaa.