Étude Total Therapy XIV pour les patients nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

Il y a plusieurs objectifs secondaires dans cet essai :

• Estimer la survie globale sans événement des patients traités avec une thérapie axée sur le risque
• Identifier les concentrations plasmatiques de méthotrexate (MTX) qui produisent une accumulation intracellulaire maximale de métabolites actifs (polyglutamates de méthotrexate, MTXPG) in vivo, en relation avec la lignée cellulaire et le génotype majeurs
• Déterminer la relation entre l'accumulation de MTXPG dans les lymphoblastes leucémiques et les effets antileucémiques, tels que mesurés par l'inhibition de la synthèse des purines de novo, et par la diminution des blastes circulants au cours des 4 jours suivant le début d'un traitement par méthotrexate à haute dose en monothérapie
• Déterminer si les concentrations plasmatiques de MTX dépassant celles requises pour une accumulation maximale de MTXPG provoquent une diminution paradoxale de l'accumulation de MTXPG à longue chaîne dans les lymphoblastes (par exemple, en raison de la "rétroinhibition" de la folypolyglutamate synthétase)
• Déterminer s'il existe des différences significatives dans l'absorption de MTX par les lymphoblastes et l'expression du transporteur de folate réduit dans les lymphoblastes de la lignée T par rapport à la lignée B, et dans les lymphoblastes de la lignée B hyperdiploïdes par rapport aux non hyperdiploïdes
• Déterminer si l'atovaquone (ATQ) est aussi efficace que le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMZ) dans la prévention de la pneumopathie à Pneumocystis carinii (PCP)
• Déterminer si l'administration de G-CSF au début des épisodes fébriles chez les patients neutropéniques après l'induction ou l'une des deux réinductions affectera ou non l'étendue et la durée de la fièvre.
• Déterminer si les niveaux de maladie résiduelle minimale dans le sang périphérique (PB) reflètent ceux mesurés dans la moelle osseuse (BM) par des techniques immunologiques ou moléculaires
• Évaluer le degré d'endommagement de l'ADN dans les cellules somatiques (leucocytes) pendant le traitement
• Explorer si les polymorphismes génétiques des enzymes importants dans le métabolisme des agents antileucémiques (par ex. méthylène tétrahydrofolate réductase, thiopurine méthyltransférase, glutathion transférases) sont corrélés avec la pharmacologie du MTX dans les lymphoblastes, les toxicités aiguës et les résultats à long terme
• Explorer si le développement d'anticorps anti-asparaginase ou la déplétion de l'asparaginase dans le LCR est corrélé à des toxicités aiguës et à des résultats à long terme
• Évaluer la relation entre les changements IRM du cerveau (en particulier les anomalies de la substance blanche) du HDMTX et le traitement intrathécal, les déficits neurologiques et cognitifs, les niveaux d'homocystéines dans le LCR et la diminution de la qualité de vie
• Déterminer si les modifications précoces de l'IRM sont liées à des anomalies tardives de l'IRM, à des déficits neurologiques et cognitifs et à une diminution de la qualité de vie
• Corréler les modifications de l'IRM, les déficits neurologiques ou cognitifs et la diminution de la qualité de vie avec des variables pharmacocinétiques sélectionnées
• Déterminer la prévalence de la faible densité osseuse et corréler cette complication avec les facteurs de risque potentiels

Détails des interventions de traitement :

Le traitement comprendra trois phases principales, l'induction de la rémission (y compris une fenêtre HDMTX initiale), la consolidation et la poursuite.

Window Therapy Upfront HDMTX est considéré comme la première partie du traitement d'induction de la rémission. HDMTX sera administré par voie veineuse sur 24 heures (un jour). Le MTX 500 mg/m2 pour les cas à risque standard et 250 mg/m2 pour les cas à faible risque sera administré pendant 1 heure, suivi immédiatement d'une perfusion d'entretien (4 500 mg/m2 pour les cas à risque standard/élevé ou 2 250 mg/m2 pour les cas à faible risque). cas) sur 23 heures.

Thérapie d'induction de rémission (6-7 semaines) Le traitement d'induction restant commencera par Prednisone 40 mg/m2/jour PO (tid) Jours 5-32, Vincristine 1,5 mg/m2/semaine IV Jours 5, 12, 19, 26, Daunorubicine 25 mg/m2/semaine IV jours 5, 12, L-asparaginase 10 000 U/m2/dose IM (trois fois par semaine) jours 6, 8, 10, 12, 14, 16 (19, 21, 23) et triple traitement intrathécal , suivi par Etoposide 300 mg/m2/dose IV pendant 2 h jours 26, 29, 33, plus Cytarabine 300 mg/m2/dose IV pendant 2 h Jours 26, 29, 33.

La triple chimiothérapie intrathécale (MHA) est utilisée pour le traitement restant avec des dosages basés sur l'âge. La fréquence et le nombre total de triple traitement intrathécal pour l'induction de la rémission sont basés sur le risque de rechute du SNC du patient.

Consolidation (2 semaines) Les patients reçoivent du méthotrexate à haute dose (HDMTX) 2,5 gm/m2 (risque faible) ou 5 gm/m2 (risque standard ou élevé) IV sur 24 heures jours 1 et 8 et 6-mercaptopurine 25 mg /m2/jour PO jours 1 à 14. Tous les patients recevront une triple thérapie intrathécale chaque semaine pour deux doses les jours 1 et 8.

Traitement de continuation (120 semaines pour les filles et 146 semaines pour les garçons) Le traitement de continuation post-rémission débute 7 jours après la deuxième cure d'HDMTX du traitement de consolidation, à condition que l'ANC ≥ 300/mm3 et la numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L. Le traitement de continuation sera de 120 semaines pour les filles et de 146 semaines pour les garçons et diffère selon la classification du risque.

Traitement de réinduction Cette phase de traitement débutera aux semaines 12 et 28 après que l'examen de la moelle osseuse aura confirmé la rémission complète.

Le traitement de réinduction sera administré deux fois :

Semaines 12 à 16 et semaines 28 à 32 pour les cas à risque standard/élevé ; semaines 12 à 15 et semaines 28 à 31 pour les cas à faible risque. Leucovorin rescue (5 mg/m2) sera administré 24 et 30 heures après le traitement intrathécal pendant les deux traitements de réinduction de la rémission. Aucune chimiothérapie ne sera administrée aux semaines 16 et 32 ​​pour les patients à risque standard/élevé.

Leucémie standard ou à haut risque

• DEX (dexaméthasone) 8 mg/m2 PO par jour (tid) x 7 jours et VCR (vincristine) 1,5 mg/m2 IV push (max. 2 mg) seront administrés semaines 1, 5, 9, 17, 21, 25, 33 , 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 et 117.
• VP16 (étoposide) 300 mg/m2 IV sur 2 heures et CTX (cyclophosphamide) 300 mg/m2 IV en perfusion courte seront administrés les semaines 2, 6, 10, 18, 22, 26, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90 et 94.
• 6MP (6-mercaptopurine) 75 mg/m2 PO par jour x 7 jours et MTX (méthotrexate) 40 mg/m2 IV ou IM semaines 3, 8, 11, 19, 24, 27, 35, 39, 40, 43, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 63, 64, 67, 71, 72, 75, 79, 80, 83, 87, 88, 91, 95, 96, 98, 99, 102, 103, 104, 106, 107, 110, 111, 112, 114, 115, 118, 119 et 120, et semaines 121-146 pour les garçons.
• MTX (méthotrexate) 40 mg/m2 IV ou IM et Ara-C (cytarabine) 300 mg/m2 IV push seront administrés semaines4, 20, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, 100, 108 , et 116.
• 6MP (6-mercaptopurine) 75 mg/m2 PO tous les jours x 7 jours et HDMTX 5 gm/gm/m2 seront administrés aux semaines 7 et 23.
• HDMTX 5 gm/gm/m2 et Ara-C (cytarabine) 300 mg/m2 IV push seront administrés aux semaines 15 et 31.

Traitement de réinduction-Risque standard/élevé

• DEX (dexaméthasone) 8 mg/m2 PO tous les jours (tid) jours 1-21,
• VCR (vincristine) 1,5 mg/m2/semaine IV (max. 2 mg) jours 1, 8 et 15
• PEG-asparaginase 2500 U/m2/semaine IM semaines 28-31, jours 8 et 15
• Idarubicine 5 mg/m2/semaine IV jours 1 et 8
• HDMTX 5 g/m2 IV jour 22
• ITMHA (méthotrexate+hydrocortisone+ara-C), dépendant de l'âge, IT jour 1
• Cytarabine à forte dose 2 g/m2 IV q 12 h Jours 23 et 24 Risque faible
• 6MP (6-mercaptopurine) 75 mg/m2 PO par jour x 7 jours et MTX (méthotrexate) 40 mg/m2 IV ou IM semaines 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10,, 11, 16, 18- 20 , 22, 24, 26, 27, 32, 34- 36, 38-40, 42- 44, 46-48, 50-52, 54-56, 58-60, 62-64, 66-68, 70-72 , 74-76, 78-80, 82-84, 86-88, 90-92, 94-96, 98-100, 102-104, 106-108, 110-112, 114-116, 118-120 et semaines 121-146 pour les garçons.
• 6MP (6-mercaptopurine) 75 mg/m2 PO par jour x 7 jours, MTX (méthotrexate) 40 mg/m2 IV ou IM, DEX (dexaméthasone) 8 mg/m2 PO par jour (tid) x 7 jours et VCR (vincristine) 1,5 mg/m2 IV push (max. 2 mg) semaines 5, 9, 17, 21, 25, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 et 117.
• 6MP (6-mercaptopurine) 75 mg/m2 PO tous les jours x 7 jours et HDMTX 2,5 gm/m2 semaines 7, 15, 23 et 31.

Traitement de réinduction - Risque faible

• DEX (dexaméthasone) 8 mg/m2 PO tous les jours jours 1-21,
• VCR (vincristine) 1,5 mg/m2/semaine IV push (max. 2 mg) jours 1, 8 et 15
• PEG-asparaginase 2500 U/m2/semaine IM jours 8 et 15
• Idarubicine 5 mg/m2/semaine IV jour 1
• HDMTX 2,5 g/m2 jour 22
• ITMHA (méthotrexate+hydrocortisone+ara-C), dépendant de l'âge, IT jour 1 et 22
• 6 MP 75 mg/m2/jour PO jours 22-28 IT Chimiothérapie
• Un triple traitement intrathécal sera administré aux cas à faible risque avec un statut CNS-1 aux semaines 1, 2, 7, 12, 15, 23, 28, 31, 39, 47 et 54.
• Un triple traitement intrathécal sera administré aux cas à faible risque présentant un statut CNS-2 ou traumatique du LCR aux semaines 1, 2, 7, 12, 15, 19, 23, 28, 31, 36, 39, 43, 47 et 54.
• Un triple traitement intrathécal sera administré aux cas standard/à haut risque aux semaines 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47 et 54.
• Un triple traitement intrathécal sera administré aux autres cas standard/à haut risque avec WBC ≥ 100 x 109/L, LAL à cellules T avec WBC ≥ 50 x 109/L, présence du chromosome de Philadelphie, réarrangement MLL, quasi-haploïdie ou CNS- 3 statut aux semaines 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47, 54, 64, 72, 80 et 88.

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques Les patients qui répondent aux critères de la LAL à haut risque se verront offrir l'option d'une greffe avec un donneur compatible, apparenté ou non apparenté. Cependant, si l'option est refusée ou si un donneur compatible n'est pas disponible, le patient restera dans l'étude et continuera à recevoir la chimiothérapie.