Badanie XIV terapii całkowitej dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną

W tej próbie jest wiele celów drugorzędnych:

• Aby oszacować całkowity czas przeżycia bez zdarzeń u pacjentów leczonych terapią ukierunkowaną na ryzyko
• Identyfikacja stężeń metotreksatu (MTX) w osoczu, które powodują maksymalną wewnątrzkomórkową akumulację aktywnych metabolitów (poliglutaminiany metotreksatu, MTXPG) in vivo, w odniesieniu do głównej linii komórkowej i genotypu
• Określenie związku między akumulacją MTXPG w limfoblastach białaczkowych a efektami przeciwbiałaczkowymi, mierzonymi przez hamowanie syntezy puryn de novo oraz zmniejszenie krążących blastów w ciągu 4 dni po rozpoczęciu leczenia metotreksatem w monoterapii w dużych dawkach
• Aby określić, czy stężenia MTX w osoczu przekraczające stężenia wymagane do maksymalnej akumulacji MTXPG powodują paradoksalny spadek akumulacji długołańcuchowej MTXPG w limfoblastach (np. z powodu „hamowania przez sprzężenie zwrotne” syntetazy folipoliglutaminianowej)
• Aby określić, czy istnieją znaczące różnice w wychwycie MTX przez limfoblasty i ekspresji zredukowanego nośnika kwasu foliowego w limfoblastach linii T i linii B oraz w limfoblastach linii hiperdiploidalnej i niehiperdiploidalnej linii B
• Zbadanie, czy atowakwon (ATQ) jest tak samo skuteczny jak trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMZ) w zapobieganiu zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis carinii (PCP)
• Zbadanie, czy podanie G-CSF na początku epizodów gorączkowych u pacjentów z neutropenią po indukcji lub którejkolwiek z dwóch reindukcji wpłynie na zakres i czas trwania gorączki.
• Aby określić, czy poziomy minimalnej choroby resztkowej we krwi obwodowej (PB) odzwierciedlają poziomy mierzone w szpiku kostnym (BM) za pomocą technik immunologicznych lub molekularnych
• Ocena stopnia uszkodzenia DNA w komórkach somatycznych (leukocytach) podczas leczenia
• Zbadanie, czy polimorfizmy genetyczne enzymów ważnych w metabolizmie leków przeciwbiałaczkowych (np. reduktaza metylenotetrahydrofolianowa, metylotransferaza tiopuryny, transferazy glutationowe) są skorelowane z farmakologią MTX w limfoblastach, ostrą toksycznością i odległymi wynikami
• Zbadanie, czy rozwój przeciwciał przeciwko asparaginazie lub zmniejszenie stężenia asparaginazy w płynie mózgowo-rdzeniowym jest skorelowane z ostrą toksycznością i długoterminowymi wynikami
• Ocena związku między zmianami MRI mózgu (zwłaszcza nieprawidłowościami istoty białej) wywołanymi HDMTX i leczeniem dokanałowym, deficytami neurologicznymi i poznawczymi, stężeniem homocysteiny w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz obniżoną jakością życia
• Aby zbadać, czy wczesne zmiany MRI są związane z późnymi nieprawidłowościami MRI, deficytami neurologicznymi i poznawczymi oraz obniżoną jakością życia
• Aby skorelować zmiany w MRI, deficyty neurologiczne lub poznawcze oraz obniżoną jakość życia z wybranymi zmiennymi farmakokinetycznymi
• Określenie częstości występowania niskiej gęstości kości i skorelowanie tego powikłania z potencjalnymi czynnikami ryzyka

Szczegóły interwencji terapeutycznych:

Leczenie będzie składało się z trzech głównych faz: indukcji remisji (w tym okna HDMTX z góry), konsolidacji i kontynuacji.

Window Therapy Upfront HDMTX jest uważany za pierwszy etap leczenia indukującego remisję. HDMTX będzie podawany dożylnie przez 24 godziny (jeden dzień). MTX 500 mg/m2 pc. w przypadkach standardowego ryzyka i 250 mg/m2 pc. przypadków) w ciągu 23 godzin.

Terapia indukująca remisję (6-7 tygodni) Pozostała część leczenia indukcyjnego rozpocznie się od Prednizonu 40 mg/m2/dobę PO (tid) Dni 5-32, Winkrystyna 1,5 mg/m2/tydzień IV dni 5, 12, 19, 26, Daunorubicyna 25 mg/m2/tydz. IV dni 5, 12, L-asparaginaza 10 000 j./m2/dawkę domięśniowo (trzy razy w tygodniu) dni 6, 8, 10, 12, 14, 16 (19, 21, 23) oraz potrójne leczenie dokanałowe , a następnie etopozyd 300 mg/m2/dawkę dożylną przez 2 godziny w dniach 26, 29, 33 oraz cytarabinę w dawce 300 mg/m2/dawkę dożylnie przez 2 godziny w dniach 26, 29, 33.

W pozostałej części leczenia stosuje się potrójną chemioterapię dokanałową (MHA), przy czym dawki zależą od wieku. Częstotliwość i łączna liczba potrójnych terapii dokanałowych w celu wywołania remisji opiera się na ryzyku nawrotu ośrodkowego układu nerwowego u pacjenta.

Konsolidacja (2 tygodnie) Pacjenci otrzymują duże dawki metotreksatu (HDMTX) 2,5 g/m2 (niskie ryzyko) lub 5 g/m2 (standardowe lub wysokie ryzyko) dożylnie przez 24 godziny w dniach 1 i 8 oraz 6-merkaptopuryna 25 mg /m2/dzień PO dni 1 do 14. Wszyscy pacjenci będą otrzymywali potrójną terapię dooponową tygodniowo w dwóch dawkach w dniach 1. i 8.

Kontynuacja leczenia (120 tygodni dla dziewcząt i 146 tygodni dla chłopców) Kontynuacja leczenia po remisji rozpoczyna się 7 dni po drugim kursie HDMTX leczenia konsolidującego, pod warunkiem, że ANC ≥ 300/mm3 i liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l. Kontynuacja leczenia będzie trwała 120 tygodni dla dziewcząt i 146 tygodni dla chłopców i różni się w zależności od klasyfikacji ryzyka.

Leczenie reindukujące Ta faza leczenia zostanie rozpoczęta w 12. i 28. tygodniu po potwierdzeniu całkowitej remisji przez badanie szpiku kostnego.

Leczenie reindukujące zostanie zastosowane dwukrotnie:

Tygodnie od 12 do 16 i od 28 do 32 w przypadkach standardowego/wysokiego ryzyka; tygodnie od 12 do 15 i tygodnie od 28 do 31 w przypadkach niskiego ryzyka. Leukoworyna ratunkowa (5 mg/m2 pc.) zostanie podana 24 i 30 godzin po podaniu dokanałowym podczas obu terapii reindukujących remisję. Chemioterapia nie zostanie podana w 16. i 32. tygodniu pacjentom ze standardowym/wysokim ryzykiem.

Białaczka standardowa lub wysokiego ryzyka

• DEX (deksametazon) 8 mg/m2 doustnie dziennie (tid) x 7 dni i VCR (winkrystyna) 1,5 mg/m2 IV push (maks. 2 mg) będą podawane w tygodniach 1, 5, 9, 17, 21, 25, 33 , 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 i 117.
• VP16 (etopozyd) 300 mg/m2 dożylnie w ciągu 2 godzin i CTX (cyklofosfamid) 300 mg/m2 dożylnie w krótkim wlewie będą podawane w tygodniach 2, 6, 10, 18, 22, 26, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90 i 94.
• 6MP (6-merkaptopuryna) 75 mg/m2 doustnie dziennie x 7 dni i MTX (metotreksat) 40 mg/m2 IV lub IM tygodnie 3, 8, 11, 19, 24, 27, 35, 39, 40, 43, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 63, 64, 67, 71, 72, 75, 79, 80, 83, 87, 88, 91, 95, 96, 98, 99, 102, 103, 104, 106, 107, 110, 111, 112, 114, 115, 118, 119 i 120 oraz tygodnie 121-146 dla chłopców.
• MTX (metotreksat) 40 mg/m2 dożylnie lub domięśniowo i Ara-C (cytarabina) 300 mg/m2 dożylnie w trybie push zostanie podany w tygodniach 4, 20, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, 100, 108 i 116.
• 6MP (6-merkaptopuryna) 75 mg/m2 PO codziennie x 7 dni i HDMTX 5 g/g/m2 będą podawane w 7. i 23. tygodniu.
• HDMTX 5 g/gm/m2 i Ara-C (cytarabina) 300 mg/m2 IV push będą podawane w 15 i 31 tygodniu.

Leczenie reindukujące — standardowe/wysokie ryzyko

• DEX (deksametazon) 8 mg/m2 doustnie dziennie (tid) dni 1-21,
• VCR (winkrystyna) 1,5 mg/m2/tydzień IV (maks. 2 mg) dni 1, 8 i 15
• PEG-asparaginaza 2500 j./m2/tydzień IM. tygodnie 28-31, dni 8 i 15
• Idarubicyna 5 mg/m2/tydzień IV dzień 1 i 8
• HDMTX 5 g/m2 IV dzień 22
• ITMHA (metotreksat+hydrokortyzon+ara-C), zależnie od wieku, IT dzień 1
• Cytarabina w dużych dawkach 2 g/m2 IV co 12 godz. Dni 23 i 24 Niskie ryzyko
• 6MP (6-merkaptopuryna) 75 mg/m2 PO codziennie x 7 dni i MTX (metotreksat) 40 mg/m2 IV lub IM tygodnie 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10,, 11, 16, 18-20 , 22, 24, 26, 27, 32, 34- 36, 38-40, 42- 44, 46-48, 50-52, 54-56, 58-60, 62-64, 66-68, 70-72 , 74-76, 78-80, 82-84, 86-88, 90-92, 94-96, 98-100, 102-104, 106-108, 110-112, 114-116, 118-120 i tygodnie 121-146 dla chłopców.
• 6MP (6-merkaptopuryna) 75 mg/m2 PO dziennie x 7 dni, MTX (metotreksat) 40 mg/m2 IV lub IM, DEX (deksametazon) 8 mg/m2 PO codziennie (tid) x 7 dni i VCR (winkrystyna) 1,5 mg/m2 IV push (maks. 2 mg) tygodnie 5, 9, 17, 21, 25, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 i 117.
• 6MP (6-merkaptopuryna) 75 mg/m2 PO codziennie x 7 dni i HDMTX 2,5 g/m2 tygodnie 7, 15, 23 i 31.

Leczenie reindukujące — niskie ryzyko

• DEX (deksametazon) 8 mg/m2 p.o. dziennie dni 1-21,
• VCR (winkrystyna) 1,5 mg/m2/tydzień w trybie push IV (maks. 2 mg) dni 1, 8 i 15
• PEG-asparaginaza 2500 j./m2/tydzień domięśniowo w dniach 8 i 15
• Idarubicyna 5 mg/m2/tydzień IV dzień 1
• HDMTX 2,5 g/m2 dzień 22
• ITMHA (metotreksat+hydrokortyzon+ara-C), zależnie od wieku, IT dzień 1 i 22
• 6 MP 75 mg/m2/dobę PO dni 22-28 IT Chemioterapia
• Potrójne leczenie dooponowe zostanie podane pacjentom niskiego ryzyka ze statusem CNS-1 w 1, 2, 7, 12, 15, 23, 28, 31, 39, 47 i 54 tygodniu.
• Potrójne leczenie dooponowe zostanie podane pacjentom niskiego ryzyka ze stanem OUN-2 lub urazowym płynem mózgowo-rdzeniowym w tygodniach 1, 2, 7, 12, 15, 19, 23, 28, 31, 36, 39, 43, 47 i 54.
• Potrójne leczenie dooponowe zostanie zastosowane w przypadkach standardowego/wysokiego ryzyka w tygodniach 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47 i 54.
• Potrójne leczenie dooponowe zostanie zastosowane w innych przypadkach standardowych/wysokiego ryzyka z WBC ≥100 x 109/l, ALL z komórek T z WBC ≥50 x 109/l, obecnością chromosomu Philadelphia, rearanżacją MLL, bliską haploidii lub CNS- 3 w tygodniach 1, 2, 7, 12, 19, 23, 28, 36, 39, 43, 47, 54, 64, 72, 80 i 88.

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych Pacjenci, którzy spełniają kryteria ALL wysokiego ryzyka, otrzymają możliwość przeszczepienia od dopasowanego, spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy. Jeśli jednak opcja zostanie odrzucona lub jeśli odpowiedni dawca nie będzie dostępny, pacjent pozostanie w badaniu i będzie nadal otrzymywać chemioterapię.