エリスロポエチンは模擬潜水中に脳血流と酸素化を保護できますか?

バックグラウンド

顔を冷やしている間、特に息を止めている間、哺乳類 (そして人間も) はいわゆる潜水反射を誘発し、徐脈、末梢血管収縮、および脳、肺、心臓への血流の集中化を引き起こします (18 Foster et al 2005)。身体活動によって抑制されます。 潜水反射は、息止めだけで誘発され、同時に顔を冷やすとより顕著になりますが、他の皮膚受容体の刺激によっては誘発されません (19 Asmussen et al 1968)。

胸腔内圧と肺容量は潜水反射に影響を与え、使用される肺活量が少ないほど、徐脈が顕著になります。 これは、肺の伸張受容体が、肺の容積が小さいほど活性化されにくくなり、迷走神経の求心性出力が小さくなるという事実によって説明されます。

潜水反射は、内臓と筋肉の両方で激しい血管収縮が起こり、同時に心拍出量 (CO) が減少するため、酸素を節約する効果があります。 したがって、血漿乳酸は上昇し、局所血流の低下を補います。 100% の酸素で過呼吸した場合でも、反射は誘発されますが、窒息中はより顕著になります。 7 ～ 10 年以上ダイビングをしている経験豊富なスポーツ ダイバーは、無呼吸後のアシドーシスと酸化ストレスが軽減されていますが (18 Foster et al 2005)、おそらく進行性の低酸素症と高炭酸ガス血症に対する感受性も低いでしょう。反射。

睡眠時無呼吸症の人は、訓練を受けた息止めダイバーのように、睡眠中に最大 30 秒から 60 秒の低酸素症と高炭酸ガス血症の繰り返しのエピソードにさらされており、これに対する感受性が低下しています。 これらの患者は通常、交感神経系の活動が慢性的に高くなり、末梢抵抗と血圧が高くなります (18 Foster et al 2005)。

年間 100 回以上、特に冷水で潜るスキューバ スポーツ ダイバーは、脳血流が低下し、認知障害が生じています (20 スロスマン他 2003)。 年齢と体格指数 (BMI) は、脳血流の減少と認知障害に関連しています。おそらく、BMI が高いスキューバ ダイバーは、脂肪組織内の窒素プールが大きく、無症状の減圧症の発生率が低いためです。 (20 スロスマンら 2003)。 しかし、潜水反射による脳血流の減少が原因である可能性があることは明らかです。

また、高地 (54488 ～ 8848 m) に登ると、認知障害が生じることが示されています。 過換気による低酸素症に非常に敏感な、最も顕著な症状を示した人。 過換気による低炭酸ガス血症が脳血流の減少を引き起こしていると疑われていた (33 Hornbein TF et al 1989)。

経頭蓋ドップラー超音波検査 (TCD) は、継続的な非侵襲的リアルタイム サンプリングによる脳灌流の再現可能な値を示します (14 Aslid et al 1982)。 単一の圧電トランスデューサが、頭蓋骨の最も薄い側頭部を通して超音波を送信および収集します。 これにより、前大脳動脈、中大動脈（MCA）、後大脳動脈、および脳底動脈の血流を推定できます。

TCD を使用すると、静的および動的作業中に活性化される脳の部分を示すことができます (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992)。 また、CO2 が高い場合の血管拡張は動脈血流の上昇として見られ、小さな塞栓は頸動脈手術中に特徴的な信号を送ります (17 Halsey et al 1986)。

血中酸素濃度依存機能的磁気共鳴イメージングを使用した BOLD fMRI は、息止めによって誘発された高炭酸ガス血症が、感覚運動皮質、前頭皮質、大脳基底核、視覚皮質、および小脳でより高い脳血流を与えることを示しています (21 Kastrup et al 1999 ）。 最大の変化は小脳で見られ、最小は前頭皮質で見られます (21 Kastrup et al 1999)。

TCD を使用すると、全身血圧に影響を与えずに仰臥位で安静にしている場合、通常の換気で顔を冷やしている健康な被験者の MCA で脳血流が上昇することが示されます (22 Browna et al 2003)。 単一光子放出コンピュータ断層撮影法 (SPECT) - 100% 酸素を呼吸するプロのダイバーの常圧および高圧下でのスキャンにより、脳のいくつかの領域で脳血流が減少することが示されました (23 Di Pieroa et al 2002)。

脳の代謝はグルコースの継続的な供給に依存しており、これは長時間の作業によって引き起こされる低血糖の間は抑制されます (1 Nybo et al 2003)。 脳は、動脈濃度に比例した量で吸収される乳酸など、他の基質をある程度使用することができます (2 Dalsgaard et al 2003)。 したがって、長時間の作業中の脳は、ブドウ糖と同じ量の乳酸を吸収できるようです. また、乳酸は脊髄液や脳組織に蓄積されないため、代謝されているようです (3 Madsen et al 1999)。 安静時、グルコースの脳内吸収は酸素吸収に比例する（約 1:6）。 脳が活性化されると、この平衡は地域的に (4 Fox Raichle et al 1986) および全体的に (5 Madsen 1995) 乱されます。 血清中の乳酸濃度が低い安静時は、脳代謝に対する乳酸の重要性は最小限ですが、血漿乳酸が上昇する身体活動中は吸収が増加し、脳代謝比の低下に寄与します。

身体活動中の脳代謝比の低下の根本的な原因はわかっていません。 しかし、過剰な量の炭水化物 (酸素に比例) は、脳のグリコーゲンの総量に匹敵するレベルに達することがあります (6 Dalsgaard et al 2004).

また、活性化された脳は、IL-6 と HSP-72 を解放するようです (7 Nybo et al 2002)。 一方、脳に吸収されるのは少量のアンモニウムのみであり (8 Nybo et al 2005)、温度上昇 (9 Nybo et al 2002) に加えて、部分的には、特に激しい運動中に脳の自己調節が不安定になる理由を説明しています。身体活動 (10 Ogoh et al 2005) は、肝不全によって引き起こされた昏睡状態の患者から知られている (11 Larsen et al 1996)。

身体活動中の脳代謝比の低下について考えられる説明は、非特異的なベータ遮断薬であるプロパノロールの投与後にラットの脳でこのメカニズムが覆される可能性があるということです (12 Schmalbruch et al 2002)。人間にも同じ効果があります (13 Dalsgaard et al 2004)。

しかし、脳の血流と代謝が「顔面浸漬ダイビング」と同時に長時間の身体活動によってどのように影響を受けるかはまだわかっていません。訓練を受けたスキューバ ダイバーの仕事。

おそらくそれは脳血流の低下を引き起こし、やがて認知障害を引き起こすでしょう.

エリスロポエチン (rhEPO) はよく知られた薬物であり、約 15 年間スポーツでドーピングとして使用されていました (24 Parisotto R et al, 2001)。 これまでのところ、rhEPO による運動成績の向上が知られているのは、末梢の改善、特に酸素を作動中の筋肉に輸送する血液能力によるものだけです (25 A Gaudard et al, 2003)。これは、ヘマトクリットの上昇によって記録されています (25 A Gaudard et al, 2003)。 rhEPO は、脳の低酸素性虚血によって引き起こされたニューロン損傷を有する患者のニューロンに対しても神経保護効果があります (26, HH Marti 2004)。

rhEPO は、一連の脳メカニズムにも作用します。これには、運動学習と空間学習の強化、ドーパミン産生の増加、カルシウム チャネルの活性化による神経機能の改善が含まれます (26, HH Marti 2004)。 強化された運動学習は、作業中のプロのダイバーの選択を改善する可能性があり、身体的パフォーマンスと機械的効率も向上させる可能性があります. 脳内のドーパミン濃度が低いと疲労が増強される可能性があり、rhEPO による治療によってドーパミン産生が増加すると、身体活動中の疲労が遅れる可能性があります。 rhEPO は血液脳を通過できるため、rhEPO の静脈内注射は脳脊髄液中の rhEPO を増加させる (26, HH Marti 2004)。 これらを総合すると、rhEPO が身体能力に作用するだけでなく、脳にも影響を与える可能性があります。 rhEPO の濃度を高めると、神経機能を刺激することで脳機能が改善され、それによってドーパミンの放出が増加し、酸素とグルコースの吸収のミスマッチが減少し、自発的な活性化が改善され、運動学習の改善を通じて効果が高まる可能性があります。 rhEPO は、単にヘモクリットの増加によって説明されるだけでなく、癌および透析患者の状態にも影響を及ぼします (27、W Jelkmann、2004)。

このプロジェクトは、rhEPO の臨床使用のメカニズムの理解に新しい知識を追加します。

エリスロポエチン (EPO) は、主に腎臓で合成される造血成長因子です。 赤血球生成を刺激します。 新しい調査では、EPO が脳虚血、脳外傷、自己免疫性脳脊髄炎、およびカイナトキシチットにおいて神経保護的である可能性があることが示されています (26, HH Marti 2004))。 病態生理はまだ不明ですが、アポトーシスを抑制するために、誘導性窒素酸化物合成 (iNOS) やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) などの炎症反応の抑制を通じて、遺伝子誘導に二次的に関与している可能性があります。 また、EPO が抗酸化物質をアップレギュレートすることももっともらしいかもしれません。 ラットにおいて、ｒｈＥＰＯは、内臓の完全な虚血／再灌流によって誘発された循環ショック後の生存を増加させた（２８ Ｆ Ｓｑｕａｄｒｉｔｏら、１９９９）。 rhEPO による処理は、NO のエンドトキシン媒介増加の活性を抑制しました。 rhEPO は、炎症誘発性 IL-1 の刺激後の平滑筋細胞における iNOS の産生を抑制します。 rhEPO のこれらの効果は、かなり高い単独用量での治療後数時間から数日で発現し、赤血球生成効果によって独立して媒介されるようであり、これは rhEPO による数週間の連続治療後にのみ達成されます (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML ら、2000 年）。

この研究の目的 この研究の目的は、トレーニングを受けたスポーツ ダイバーが大気を呼吸する際に、顔面浸漬潜水と正常気圧および高圧 (水深 3 m) での息止めが脳血流と代謝にどのような影響を与えるかを調査することです。 IL-6、HSP-72、乳酸、アンモニウム、体温を測定します。 脳と筋肉の酸素化は、近赤外分光法 (NIRS) によって測定されます。 さらに、少量の rhEPO が顔面冷却を伴う圧力チャンバーでのシミュレートされたダイビング中に上記のパラメーターに影響を与えるかどうかを調査します。

仮説 訓練を受けたダイバーの脳血流は、長時間の身体活動中に顔面浸漬潜水と大気呼吸時の高圧下での息止めを同時に行うと減少します。

IL-6 と HSP-72 がリリースされる予定です。 模擬潜水中の長時間の身体活動の前に少量のrhEPOで前処理すると、脳の血流と酸素化に保護効果があります。