Voiko erytropoietiini suojata aivojen verenkiertoa ja hapettumista simuloidun sukelluksen aikana?

Tausta

Voivatko nisäkkäät - ja myös ihmiset - saada aikaan kasvojen jäähtymisen ja erityisesti hengityksen pidätyksen aikana ns. sukellusrefleksin, joka aiheuttaa bradykardiaa, perifeeristä vasokonstriktiota ja verenkierron keskittymistä aivoihin, keuhkoihin ja sydämeen (18 Foster et al 2005), mutta refleksi fyysinen aktiivisuus tukahduttaa. Sukellusrefleksi voidaan saada aikaan pelkällä hengityksen pidätyksellä, ja se on voimakkaampi kasvojen samanaikaisen jäähdytyksen aikana, mutta ei muiden ihoreseptorien stimulaation avulla (19 Asmussen et al 1968).

Keuhkonsisäinen paine ja keuhkojen tilavuus vaikuttavat sukellusrefleksiin siten, että mitä pienempi osa vitaalikapasiteetista käytetään, sitä selvempi on bradykardia. Tämä selittyy sillä tosiasialla, että keuhkojen venytysreseptorit aktivoituvat vähemmän pienemmillä keuhkotilavuuksilla ja lähettävät siten pienemmän vagaalisen afferentin ulostulon.

Sukellusrefleksillä on happea säästävä vaikutus, koska sekä sisäelinten että lihasten vasokonstriktio ja samanaikaisesti sydämen minuuttitilavuus (CO) vähenevät. Siksi plasman laktaatti nousee kompensoimaan heikompaa alueellista verenkiertoa. Jos hyperventiloidaan 100-prosenttisella hapella, refleksi voi silti ilmaantua, mutta se on voimakkaampaa asfyksian aikana. Kokeneet urheilusukeltajat, jotka ovat sukeltaneet yli 7-10 vuotta, ovat vähentäneet apnean jälkeistä asidoosia ja oksidaatiostressiä (18 Foster et al 2005), mutta luultavasti myös vähemmän herkkyyttä progressiiviselle hypoksialle ja hyperkapnialle, koska näillä yksilöillä on voimakkaampi sukellus. refleksi.

Uniapneasta kärsivät henkilöt ovat koulutettujen hengityssukeltajien tavoin alttiina toistuville hypoksia- ja hyperkapniajaksoille unen aikana, jopa 30–60 sekuntia, ja he ovat kehittäneet vähemmän herkkyyttä tähän. Näillä potilailla on tyypillisesti kroonisesti korkeampi sympaattisen hermoston aktiivisuus, korkeampi perifeerinen vastus ja verenpaine (18 Foster et al 2005).

SCUBA Sports -sukeltajat, jotka sukeltavat yli 100 kertaa vuodessa, erityisesti kylmässä vedessä, ovat heikentäneet aivojen verenkiertoa ja kognitiivisia puutteita (20 Slosman et al 2003). Ikä ja painoindeksi (BMI) liittyvät heikentyneeseen aivoverenkiertoon ja kognitiiviseen vajavaisuuteen mahdollisesti siksi, että korkeamman painoindeksin omaavilla sukeltajilla on suurempia typpivarantoja rasvakudoksissaan, mikä vähentää oireettomia ilmaantuvia dekompressiotautia. (20 Slosman et al 2003). Mutta on ilmeistä olettaa, että se voisi johtua aivojen heikentyneestä verenkierrosta sukellusrefleksin vuoksi.

Myös kiipeäminen suurille korkeuksille (54488-8848 m) aiheuttaa kognitiivisia puutteita. Ne, joilla oli voimakkaimmat oireet, olivat erittäin herkkiä hyperventilaatiosta johtuvalle hypoksialle. Epäiltiin, että hyperventilaatiosta johtuva hypokapnia aiheutti aivojen verenkierron heikkenemistä (33 Hornbein TF et al 1989).

Transkraniaalinen Doppler-ultraääni (TCD) antaa toistettavan arvon aivojen perfuusiolle jatkuvalla ei-invasiivisella reaaliaikaisella näytteenotolla (14 Aslid et al 1982). Yksi pietsosähköinen anturi lähettää ja kerää ultraäänen kallon temporaalisen alueen läpi, jossa se on ohuin. Tällä voidaan arvioida arteria cerebri anterior, media (MCA) ja posterior ja basilaris verenvirtausta.

TCD:llä voidaan osoittaa, mitkä aivojen osat aktivoituvat staattisen ja dynaamisen työn aikana (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Myös vasodilataatio, kun CO2 on korkea, nähdään valtimon verenvirtauksen nousuna, ja pienet embolit lähettävät tyypillisen signaalin kaulavaltimon leikkauksen aikana (17 Halsey et al 1986).

Veren happitasosta riippuvaisella toiminnallisella magneettikuvauksella BOLD fMRI on osoitettu, että hengityspidon aiheuttama hyperkapnia lisää aivojen verenkiertoa sensorimotorisessa aivokuoressa, otsakuoressa, hermosolmussa, näkökuoressa ja pikkuaivoissa (21 Kastrup et al 1999). ). Suurimmat muutokset näkyvät pikkuaivoissa ja pienimmät etukuoressa (21 Kastrup et al 1999).

TCD:llä voidaan osoittaa, että aivoverenvirtaus kohoaa MCA:ssa terveillä koehenkilöillä kasvojen jäähtymisen aikana, normaalilla ventilaatiolla, kun lepäävät makuuasennossa vaikuttamatta systeemiseen verenpaineeseen (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) -skannaus 100 % happea hengittävien ammattisukeltajien normobaarisen ja ylipaineisen paineen aikana on osoittanut vähentävän aivojen verenkiertoa useilla aivojen alueilla (23 Di Pieroa et al 2002).

Aivojen aineenvaihdunta riippuu jatkuvasta glukoosin saannista, joka vaimenee pitkäaikaisen työn aiheuttaman hypoglykemian aikana (1 Nybo et al 2003). Aivot pystyvät kuitenkin käyttämään muita substraatteja jossain määrin, kuten laktaattia, joka imeytyy valtimopitoisuuteen verrannollisena määränä (2 Dalsgaard et al 2003). Joten näyttää siltä, ​​​​että aivot pystyvät pitkäaikaisen työn aikana imemään laktaattia saman verran kuin glukoosia. Näyttää myös siltä, ​​että laktaatti metaboloituu, koska se ei kerry selkäydinnesteeseen tai aivokudokseen (3 Madsen et al 1999). Lepotilassa glukoosin imeytymistä aivoihin tasapainottaa suhteellinen hapen absorptio (noin 1:6). Kun aivot aktivoituvat, tämä tasapaino häiriintyy alueellisesti (4 Fox Raichle et al 1986) ja maailmanlaajuisesti (5 Madsen 1995). Lepotilassa, jossa laktaatin pitoisuus seerumissa on alhainen, on laktaatin merkitys aivojen aineenvaihdunnalle minimaalinen, mutta fyysisen toiminnan aikana, kun plasman laktaatti nousee, imeytyminen lisääntyy ja se osaltaan alentaa aivojen aineenvaihduntaa.

Aivojen aineenvaihduntasuhteen laskun taustalla olevaa syytä fyysisen toiminnan aikana ei tunneta. Mutta liiallinen hiilihydraattimäärä (suhteessa happeen) voi saavuttaa tason, joka on verrattavissa aivojen glykogeenin kokonaismäärään (6 Dalsgaard et al 2004).

Myös aktivoidut aivot näyttävät vapauttavan IL-6:ta ja HSP-72:ta (7 Nybo et al 2002). Toisaalta vain pieni määrä ammoniumia imeytyy aivoihin (8 Nybo et al 2005), mikä osittain - lämpötilan nousun lisäksi (9 Nybo et al 2002) - selittää, miksi aivojen autosäätely on epävakaa erityisen intensiivisenä aikana. fyysinen aktiivisuus (10 Ogoh et al 2005), kuten tiedetään potilailta, jotka ovat maksan vajaatoiminnan aiheuttamassa koomassa (11 Larsen et al 1996).

Mahdollinen selitys aivojen aineenvaihduntasuhteen laskulle fyysisen toiminnan aikana on, että tämä mekanismi voidaan ohittaa rotan aivoissa epäspesifisen beetasalpaavan lääkkeen propanololin antamisen jälkeen (12 Schmalbruch et al 2002), kun taas kardioselektiivinen lääke metoprololi ei niillä on sama vaikutus ihmisiin (13 Dalsgaard et al 2004).

Mutta vielä ei tiedetä, kuinka aivojen verenkiertoon ja aineenvaihduntaan vaikuttaa "kasvojen upotussukellus" ja samanaikaisesti pitkittynyt fyysinen aktiivisuus ja näin ollen laktaatin nousu ylipainepaineessa (3 m dybde), ilmakehän ilmaa hengittämällä, kuten olosuhteet koulutetut sukeltajat työskentelevät.

Oletettavasti se aiheuttaa aivojen verenkierron laskun ja ajan myötä kognitiivisia puutteita.

Erytropoietiini (rhEPO) on hyvin tunnettu lääke, jota on käytetty dopingina urheilussa noin 15 vuoden ajan (24 Parisotto R et al, 2001). Toistaiseksi ainoa rhEPO:n tunnettu lisäys urheilullisissa saavutuksissa on perifeeristen parannusten ja erityisesti veren kyvyn kuljettaa happea työskenteleviin lihaksiin aiheuttama (25 A Gaudard et al, 2003); tämä on dokumentoitu hematokriitin nousuna (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO:lla on myös hermoja suojaava vaikutus hermosoluihin potilailla, joilla on aivojen hypoksisen iskemian aiheuttama neuronivaurio (26, HH Marti 2004).

rhEPO toimii myös useissa aivomekanismeissa, mukaan lukien tehostunut motorinen ja spatiaalinen oppiminen, lisääntynyt dopamiinituotanto ja parantunut hermostotoiminta kalsiumkanavien aktivoinnin kautta (26, HH Marti 2004). Tehostettu motorinen oppiminen voi parantaa ammatillisia sukeltajavalintoja työn aikana ja voi olla myös fyysistä suorituskykyä ja mekaanista tehokkuutta. Vähemmän dopamiinipitoisuutta aivoissa voi lisätä väsymystä, ja rhEPO-hoidon aiheuttama lisääntynyt dopamiinin tuotanto voi viivästyttää väsymystä fyysisen toiminnan aikana. Laskimonsisäinen rhEPO-injektio lisää rhEPO:ta aivo-selkäydinnesteissä, koska rhEPO pystyy läpäisemään veri-aivot (26, HH Marti 2004). Kaiken kaikkiaan tämä voi viitata siihen, että rhEPO ei vaikuta vain fyysiseen suorituskykyyn, vaan sillä on myös vaikutuksia aivoihin. Parannettu rhEPO-pitoisuus voisi parantaa aivojen toimintaa stimuloimalla hermotoimintaa ja siten indusoida lisääntynyttä dopamiinin vapautumista, vähentää hapen ja glukoosin imeytymisen välistä epäsopivuutta, parantaa vapaaehtoista aktivaatiota ja tehostaa tehoa parantuneen motorisen oppimisen avulla. rhEPO:lla on myös vaikutusta syöpä- ja dialyysipotilaiden tilaan, mikä ei johdu pelkästään lisääntyneestä hemokriittistä (27, W Jelkmann, 2004).

Tämä projekti lisää uutta tietoa rhEPO:n kliinisen käytön mekanismien ymmärtämiseen.

Erytropoietiini (EPO) on hematopoieettinen kasvutekijä, joka syntetisoituu pääasiassa munuaisissa. Se stimuloi erytropoieesia. Uudet tutkimukset ovat osoittaneet, että EPO voi olla hermostoa suojaava aivoiskemiassa, aivovammassa, autoimmuuni-enkefalomyeliitissä ja kainattoksisiitissa (26, HH Marti 2004)). Patofysiologiaa ei vielä tunneta, mutta se voi toissijaisesti geenin induktiolle tukahduttamalla tulehdusvastetta, kuten indusoituvan typen oksidisynteesin (iNOS) ja mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) avulla apoptoosin suppressoimiseksi. Voi myös olla uskottavaa, että EPO lisää antioksidanttien säätelyä. Rotilla rhEPO on lisännyt eloonjäämistä verenkiertoshokin jälkeen, jonka aiheutti splanchnicuksen kokonaisiskemia/reperfuusio (28 F Squadrito et ai, 1999). Käsittely rhEPO:lla tukahdutti endotoksiinivälitteisen NO:n lisääntymisen aktiivisuuden. rhEPO estää iNOS:n tuotantoa sileissä lihassoluissa tulehdusta edistävän IL-1:n stimulaation jälkeen. Nämä rhEPO:n vaikutukset ilmenevät tunteista päiviin melko suurilla yksittäisannoksilla tehdyn hoidon jälkeen ja näyttävät olevan riippumattomasti erytropoieettisen vaikutuksen välittäjänä, joka voidaan saavuttaa vasta viikkoja kestäneen jatkuvan rhEPO-hoidon jälkeen (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et ai, 2000).

Tämän tutkimuksen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, miten aivoverenkiertoon ja aineenvaihduntaan vaikuttaa kasvojen upotussukellus ja samanaikaisesti hengityksen pidättäminen normaali- ja ylipainepaineessa (3 m syvyydessä) ilmakehän ilmaa hengitettäessä koulutetuilla urheilusukeltajilla. IL-6, HSP-72, laktaatti, ammonium ja kehon lämpötila mitataan. Aivojen ja lihasten hapetus mitataan lähi-infrapunaspektroskopialla (NIRS). Lisäksi tutkimme, vaikuttaako pieni annos rhEPO:ta mainittuihin parametreihin simuloidun sukelluksen aikana painekammiossa kasvojen jäähdytyksellä.

Hypoteesi Aivojen verenvirtaus koulutetuilla sukeltajilla heikkenee pitkittyneen fyysisen toiminnan aikana, kun samanaikaisesti kasvovesisukellus ja hengitys pidätetään paineen alaisena ilmakehän ilmaa hengitettäessä.

IL-6 ja HSP-72 julkaistaan. Esikäsittely pienellä määrällä rhEPO:ta ennen pitkäkestoista fyysistä aktiivisuutta simuloidun sukelluksen aikana suojaa aivojen verenkiertoa ja hapetusta.