Kan erytropoëtine de cerebrale doorbloeding en oxygenatie beschermen tijdens gesimuleerde duik?

Achtergrond

Tijdens gezichtskoeling en vooral tijdens het inhouden van de adem kunnen zoogdieren - en ook mensen - een zogenaamde duikreflex opwekken, die bradycardie, perifere vasoconstrictie en centralisatie van de bloedtoevoer naar hersenen, longen en hart veroorzaakt (18 Foster et al 2005), maar de reflex wordt onderdrukt door fysieke activiteit. De duikreflex kan alleen worden opgewekt door de adem in te houden en zal meer uitgesproken zijn tijdens gelijktijdige gezichtskoeling, maar niet door stimulatie van andere huidreceptoren (19 Asmussen et al 1968).

Intrapleurale druk en longvolume beïnvloeden de duikreflex op een zodanige manier dat hoe minder een deel van de vitale capaciteit wordt gebruikt, des te meer uitgesproken bradycardie. Dit wordt verklaard door het feit dat de pulmonale rekreceptoren minder worden geactiveerd door kleinere longvolumes en daardoor een kleinere vagale afferente output sturen.

De duikreflex heeft een zuurstofbesparend effect vanwege de intense vasoconstrictie in zowel de ingewanden als de spieren, en gelijktijdig met een vermindering van het hartminuutvolume (CO). Daarom zal plasmalactaat stijgen, ter compensatie van de mindere regionale doorbloeding. Hyperventileert men met 100% zuurstof, dan kan de reflex nog steeds worden opgewekt, maar is meer uitgesproken bij verstikking. Ervaren sportduikers die al meer dan 7-10 jaar duiken, hebben post-apneu acidose en oxidatieve stress verminderd (18 Foster et al 2005), maar waarschijnlijk ook minder gevoelig voor progressieve hypoxie en hypercapnie, omdat deze personen een meer uitgesproken duikervaring hebben. reflex.

Personen met slaapapneu worden, net als getrainde duikers die de adem inhouden, blootgesteld aan herhaalde episoden van hypoxie en hypercapnie tijdens hun slaap, van maximaal 30 tot 60 seconden, en zij hebben hiervoor een mindere gevoeligheid ontwikkeld. Deze patiënten hebben typisch een chronisch hogere activiteit van het sympathische zenuwstelsel, hogere perifere weerstand en bloeddruk (18 Foster et al 2005).

SCUBA Sportduikers, die meer dan 100 keer per jaar duiken, vooral in koud water, hebben een verminderde doorbloeding van de hersenen en een cognitief tekort (20 Slosman et al 2003). Leeftijd en body mass index (BMI) worden in verband gebracht met een verminderde cerebrale doorbloeding en het cognitieve tekort, mogelijk omdat duikers met een hogere BMI grotere hoeveelheden stikstof in hun vetweefsel hebben, wat leidt tot kleinere niet-symptomatische gevallen van decompressieziekte (20 Slosman et al. 2003). Maar het ligt voor de hand om aan te nemen dat het veroorzaakt zou kunnen worden door een verminderde cerebrale doorbloeding, vanwege de duikreflex.

Ook het klimmen naar grote hoogten (tussen 54488 en 8848 m) blijkt cognitief tekort te geven. Degenen die de meest uitgesproken symptomen hadden, waren zeer gevoelig voor hypoxie door hyperventilatie. Men vermoedde dat hypocapnie als gevolg van hyperventilatie een verminderde cerebrale doorbloeding veroorzaakte (33 Hornbein TF et al 1989).

Transcraniële Doppler-echografie (TCD) geeft een reproduceerbare waarde voor hersenperfusie door continue niet-invasieve real-time bemonstering (14 Aslid et al 1982). Een enkele piëzo-elektrische transducer zendt en verzamelt ultrageluid door het tijdelijke gebied van de schedel, waar het het dunst is. Hiermee kan de doorbloeding van arteria cerebri anterior, media (MCA) en posterior en basilaris worden geschat.

Met TCD kan worden aangetoond welke delen van de hersenen worden geactiveerd tijdens statisch en dynamisch werk (15 Colebatch et al 1991, 16 Dahl et al 1992). Ook vasodilatatie wanneer CO2 hoog is, wordt gezien als een stijging van de arteriële bloedstroom, en kleine embolieën zenden een kenmerkend signaal uit tijdens halsslagaderchirurgie (17 Halsey et al 1986).

Met Blood Oxygenation Level-Dependent functionele Magnetic Resonance imaging, wordt met BOLD fMRI aangetoond dat door adem inhouden geïnduceerde hypercapnie een hogere cerebrale bloedstroom geeft in de sensomotorische cortex, frontale cortex, in ganglia basale, in visuele cortex en in cerebellum (21 Kastrup et al 1999 ). De grootste veranderingen worden waargenomen in het cerebellum en de kleinste in de frontale cortex (21 Kastrup et al 1999).

Met TCD kan worden aangetoond dat de cerebrale doorbloeding stijgt bij MCA bij gezonde proefpersonen tijdens gezichtskoeling, met normale ventilatie, in rust in rugligging zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden (22 Browna et al 2003). Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)-scanning tijdens normo-barische en hyperbare druk van professionele duikers die 100% zuurstof inademen, heeft aangetoond dat het de cerebrale bloedstroom in verschillende hersengebieden vermindert (23 Di Pieroa et al 2002).

Het hersenmetabolisme is afhankelijk van een continue toevoer van glucose, die wordt onderdrukt tijdens de hypoglykemie die wordt veroorzaakt door langdurig werken (1 Nybo et al 2003). De hersenen zijn echter tot op zekere hoogte in staat andere substraten te gebruiken, zoals lactaat dat wordt geabsorbeerd in een hoeveelheid die evenredig is met de arteriële concentratie (2 Dalsgaard et al 2003). Het lijkt er dus op dat de hersenen tijdens langdurig werk in staat zijn om eenzelfde hoeveelheid lactaat op te nemen als glucose. Ook lijkt het erop dat lactaat wordt gemetaboliseerd, aangezien het zich niet ophoopt in ruggenmergvocht of hersenweefsel (3 Madsen et al 1999). In rust wordt de opname van glucose door de hersenen gecompenseerd door een proportionele zuurstofopname (ongeveer 1:6). Wanneer de hersenen worden geactiveerd, wordt dit evenwicht regionaal (4 Fox Raichle et al 1986) en wereldwijd (5 Madsen 1995) verstoord. In rust, waar de lactaatconcentratie in het serum laag is, is het belang van lactaat voor de hersenstofwisseling minimaal, maar tijdens lichamelijke activiteit, waar plasmalactaat stijgt, neemt de absorptie toe en draagt ​​het bij aan de verlaging van de hersenstofwisseling.

De onderliggende oorzaak van de daling van de hersenstofwisseling tijdens fysieke activiteit is niet bekend. Maar de overmatige hoeveelheid koolhydraten (in verhouding tot zuurstof) kan een niveau bereiken dat vergelijkbaar is met de totale hoeveelheid hersenglycogeen (6 Dalsgaard et al 2004).

Ook lijken de geactiveerde hersenen IL-6 en HSP-72 vrij te maken (7 Nybo et al 2002). Aan de andere kant wordt slechts een kleine hoeveelheid ammonium door de hersenen opgenomen (8 Nybo et al 2005), wat deels - naast een stijging van de temperatuur (9 Nybo et al 2002) - verklaart waarom de autoregulatie van de hersenen minder stabiel is tijdens bijzonder intense fysieke activiteit (10 Ogoh et al 2005), zoals bekend van patiënten in coma veroorzaakt door leverfalen (11 Larsen et al 1996).

Een mogelijke verklaring voor de daling van de metabole ratio van de hersenen tijdens fysieke activiteit is dat dit mechanisme in de hersenen van ratten kan worden onderdrukt na toediening van het niet-specifieke bètablokkerende medicijn propanolol (12 Schmalbruch et al 2002), terwijl het cardioselectieve medicijn metoprolol dat niet doet. hebben hetzelfde effect bij mensen (13 Dalsgaard et al 2004).

Maar het is nog niet bekend hoe de doorbloeding en het metabolisme van de hersenen worden beïnvloed door een "onderdompelingsduik in het gezicht" en tegelijkertijd langdurige fysieke activiteit, en dus een stijging van het lactaat onder hyperbare druk (3 m dybde), het inademen van atmosferische lucht, vergelijkbaar met de omstandigheden voor getrainde duikers werken.

Vermoedelijk zal het een daling van de doorbloeding van de hersenen en na verloop van tijd cognitieve tekorten veroorzaken.

Erytropoëtine (rhEPO) is een bekend medicijn dat al ongeveer 15 jaar als doping in de sport wordt gebruikt (24 Parisotto R et al, 2001). Tot nu toe wordt de enige bekende verbetering van atletische prestaties door rhEPO veroorzaakt door perifere verbeteringen en vooral het vermogen van het bloed om zuurstof naar de werkende spieren te transporteren (25 A Gaudard et al, 2003); dit is gedocumenteerd door een stijging van de hematocriet (25 A Gaudard et al, 2003). rhEPO heeft ook een neuroprotectief effect op neuronen bij patiënten met neuronbeschadiging veroorzaakt door cerebrale hypoxische ischemie (26, HH Marti 2004).

rhEPO werkt ook aan een reeks cerebrale mechanismen, waaronder verbeterd motorisch en ruimtelijk leren, verhoogde dopamineproductie en verbeterde neurale functie door activering van calciumkanalen (26, HH Marti 2004). Verbeterd motorisch leren kan de keuzes van professionele duikers tijdens het werk verbeteren en kan ook fysieke prestaties en mechanische efficiëntie zijn. Minder dopamineconcentratie in de hersenen kan verhoogde vermoeidheid veroorzaken, en verhoogde dopamineproductie veroorzaakt door behandeling met rhEPO kan vermoeidheid tijdens fysieke activiteit vertragen. Intraveneuze injectie van rhEPO zal rhEPO in cerebrospinale vloeistoffen verhogen, aangezien rhEPO bloedhersenen kan passeren (26, HH Marti 2004). Alles bij elkaar kan dit erop wijzen dat rhEPO niet alleen werkt op fysieke prestaties, maar ook effecten heeft op de hersenen. Een verbeterde concentratie van rhEPO zou de hersenfunctie kunnen verbeteren door de neurale functie te stimuleren en daardoor een verhoogde afgifte van dopamine te induceren, de mismatch tussen zuurstof- en glucose-opname te verminderen, vrijwillige activering te verbeteren en het effect te vergroten door verbeterd motorisch leren. rhEPO heeft ook een effect op de toestand van kanker- en dialysepatiënten, niet alleen verklaard door louter verhoogde hemocriet (27, W Jelkmann, 2004).

Dit project zal nieuwe kennis toevoegen in het begrip van de mechanismen van klinisch gebruik van rhEPO.

Erytropoëtine (EPO) is een hematopoëtische groeifactor die voornamelijk in de nieren wordt gesynthetiseerd. Het stimuleert de erytropoëse. Nieuwe onderzoeken hebben aangetoond dat EPO neuroprotectief kan zijn bij cerebrale ischemie, hersentrauma, auto-immune encefalomyelitis en kainattoksicitet (26, HH Marti 2004)). De pathofysiologie is nog onbekend, maar kan secundair aan geninductie, door onderdrukking van de ontstekingsreactie, zoals induceerbare stikstofoxidesynthese (iNOS) en door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK), apoptose onderdrukken. Het kan ook aannemelijk zijn dat EPO antioxidanten opreguleert. Bij ratten heeft rhEPO de overleving verhoogd na circulatoire shock, geïnduceerd door totale ischemie / reperfusie van de splanchnicus (28 F Squadrito et al, 1999). Behandeling met rhEPO onderdrukte de activiteit van endotoxine-gemedieerde toename van NO. rhEPO onderdrukt de productie van iNOS in gladde spiercellen na stimulatie van het pro-inflammatoire IL-1. Deze effecten van rhEPO komen tot uiting van uren tot dagen na behandeling met vrij hoge solitaire doses en lijken onafhankelijk te worden gemedieerd door het erytropoëtische effect, dat alleen kan worden bereikt na wekenlange continue behandeling met rhEPO (29 E Kusano et al, 1999, 30 Brines ML et al., 2000).

Doel van dit onderzoek Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken hoe de doorbloeding en het metabolisme van de hersenen worden beïnvloed door onderdompelingsduiken met het gezicht en tegelijkertijd adem inhouden tijdens normobarische en hyperbare druk (3 m diepte) bij het inademen van atmosferische lucht bij getrainde sportduikers. IL-6, HSP-72, lactaat, ammonium en lichaamstemperatuur worden gemeten. Hersen- en spieroxygenatie zal worden gemeten met nabij-infrarood spectroscopi (NIRS). Verder zullen we onderzoeken of een kleine dosis rhEPO de genoemde parameters beïnvloedt tijdens een gesimuleerde duik in een drukkamer met gezichtskoeling.

Hypothese De doorbloeding van de hersenen bij getrainde duikers zal verminderd zijn tijdens langdurige fysieke activiteit tijdens gelijktijdige onderdompeling in het gezicht en het inhouden van de adem onder hyperbare druk bij het inademen van atmosferische lucht.

Er komt een release van IL-6 en HSP-72. Voorbehandeling met een kleine hoeveelheid rhEPO vóór langdurige fysieke activiteit tijdens gesimuleerde duik heeft een beschermend effect op de doorbloeding van de hersenen en de zuurstofvoorziening.